癌症表观遗传学：发现白血病关键蛋白
图1 蛋白质ENL对MLL-r白血病相当重要。1些白血病中存在着1些由部份MLL蛋白和另外一种蛋白的1部份混合而成的蛋白。第2种蛋白通常是SEC（super elongation complex）蛋白复合体或DotCom（DOT1L-containing complex）的1部份。这两种蛋白复合体都调理MLL-r白血病（完全和部份融会的SEC / DotCom复合体在图中以红色标出）中的基因转录程序。 ENL蛋白与两种复合物结合，同时在细胞中该复合体与MLL融会，ENL既能和未融会的SEC/DotCom互动，又能与融会的SEC/DotCom互动。ENL包括1个可以辨认组蛋白H3上的特定乙酰基（Ac）的YEATS结构域。Erb等人和Wan等人证实，ENL蛋白的 YEATS域有助于稳定SEC和DotCom与DNA的结合，增进驱动白血病方式的基因表达。
科学家们发现，调控蛋白ENL能增进白血病的产生。这加深了学界对转录调控的理解，并提示了1种潜伏的白血病疗法。
血液肿瘤的病发缘由通常是染色体易位，产生由两个蛋白质的片断连接构成的融会蛋白，终究引发疾病。调理蛋白混合性白血病（regulatory protein mixed lineage leukaemia， MLL）中的融会蛋白通常也存在于侵袭性儿童白血病中，并且与不良预后有关。因此，开发基于MLL重排（MLL-rearranged， MLL-r）融会蛋白的白血病医治策略非常必要。在《自然》（Nature）杂志中，Erb等人he Wan等人指出，ENL蛋白是影响白血病中MLL-r细胞存活能力的关键因素。
细胞中包裹DNA的组蛋白是结构和信号因子。添加或去除组蛋白上的份子基团修饰，可以调理基因表达。 ENL蛋白的1个明显结构特点是具有1个由大约75个氨基酸折叠而成的结构域——YEATS结构域。该结构可以读取组蛋白上的乙酰化修饰——机制是辨认和结合组蛋白中有乙酰基修饰的赖氨酸残基。Erb等人和Wan 等人提供的证据非常扎实，表明ENL对乙酰化组蛋白的这类“读取”能力对引诱MLL-r白血病相当重要。
MLL融会蛋白主要是触及表观遗传调控（独立于DNA序列的基因表达调理方式）的两个蛋白复合物。第1个是SEC（super elongation complex， SEC），其增进转录延伸的基因转录阶段。第2种是DotCom（DOT1L-containing complex， DotCom），其将甲基添加到组蛋白H3上的赖氨酸79残基（缩写为H3K79）。产生这些融会的染色体易位通常产生在哺乳动物中两组染色体中的1组上。
普遍的观点是MLL融会蛋白增进SEC和DotCom，和两条易位染色体编码的其它蛋白（包括融会和正常非融会蛋白）定位到它们增进表达的基因处，从而增进白血病产生。
Erb等人和Wan等人发现了SEC和DotCom稳定性的另外一个互补机制。他们发现，ENL的失活削弱了MLL-r细胞中SEC和DotCom的功能。ENL与SEC、DotCom结合的能力提示了1种模型——ENL通过YEATS结构域，辨认乙酰化H3，增强SEC和DotCom复合体与DNA结合的稳定性，并调理基因组异常区域的活性（图1）。
这类新模型提出了1种可能性，靶向ENL YEATS结构域的小份子抑制剂等药物可以选择性杀死白血病MLL-r细胞。其它细胞类型仿佛可以很大程度上地耐受ENL损失，但是SEC、DotCom和ENL在多种细胞中均有表达，所以在开发这类药物时，非常重要的1点就是要理解这类耐受性上的差异。
在MLL-r白血病中，ENL的重要性与多项研究1致。这些研究显示，DOT1L活力调控不良是MLL-r细胞的存活和增殖所必须的。长时间以来，H3K79甲基化1直与基因转录活力相干，并且是控制DOT1L活性的调理机制。1个关键的未获解答的问题是，这些组蛋白修饰是如何直接影响转录的。
甲基—赖氨酸信号通常通过与YEATS结构域读取甲基化修饰类似的机制，与下游进程相偶联。除H3K79外，所有主要组蛋白甲基化位点的浏览器结构域都已被辨认。另外，甲基化赖氨酸可以通过脱甲基酶来动态调理，但是去除H3K79处甲基的脱甲基酶还有待鉴定。Erb等人和Wan等人的研究进1步鼓励了研究人员去辨认和鉴定H3K79甲基化的“读取器”和脱甲基酶，由于这些酶与ENL介导的信号通路交叉，也可能成为MLL-r白血病的医治靶点。
目前有1种新的理论认为，表观遗传调理因子可以在疾病中发挥重要作用。在这类意识的驱动下，愈来愈多的学者和企业致力于开发这些机制的抑制剂来医治癌症。已有MLL-r白血病的临床实验评估了DOT1L抑制剂（详见go.nature.com/2lquysj）。有趣的是，Erb等人发现，在细胞模型中，使用DOT1L抑制剂，外加敲入不能辨认乙酰化赖氨酸的ENL突变基因，相比于单用这两种方法，抑制驱动白血病产生的基因表达程序的效果更强。这表明，这两种疗法之间存在协同作用。
Wan等人还研究了组合疗法医治MLL-r白血病的潜力，联用靶向ENL YEATS结构域和赖氨酸乙酰化的另外一个读取器—BET家族蛋白的溴结构域。BET蛋白通常与SEC相互作用。并增进转录延伸。BET抑制剂破坏了BET蛋白与乙酰基—赖氨酸部份的结合，并且目前有约20个临床实验测试这些药物在癌症医治上的功效。Wan等人发现，ENL YEATS结构域的抑抑制剂与BET抑制剂JQ1的联用，对MLL-r白血病细胞具有高度毒性。
这些组合疗法的效果表明，多个组蛋白修饰信号共同作用，构成MLL-r白血病的特有表观遗传状态。因此，多头靶向疗法的疗效更强，且可减少耐药性的出现——这是单药物疗法的风险之1。
1直以来，药物开发者主要聚焦于靶向酶活性，而非蛋白质—蛋白质相互作用。但是，靶向多个表观修饰基团“读取器”疗法的开发变得愈来愈流行，这部份得益于BET抑制剂获得的成功。YEATS结构域的结合位点也是1个非常有吸引力的药物开发靶标。因此，Erb等人和Wan等人关于ENL的发现不但加深了我们对细胞如何整合与转录像关的信号的理解，而且为医治复杂疾病提供了新的启示。
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