从PARP 抑制剂看卵巢癌药物研发历程

卵巢癌是1种妇女常见癌症，也是女性因癌症死亡的第5大常见缘由，用药市场广阔，并有逐年上升的趋势。目前已获批上市和进行3期临床的卵巢癌医治药物分别如表1、2所示。

表1已上市的卵巢癌医治药物

表2正在进行3期临床的卵巢癌医治药物

卵巢癌医治药物研发历程

卵巢癌药物医治的研发从单药烷化剂开始，其后顺次为非顺铂联合化疗、顺铂、新细胞毒药物紫杉醇（20世纪90年代初紫杉醇被广泛用于医治复发耐药的卵巢癌）。在这以后，抗癌新药开始不断出现，主要有拓朴替康、吉西他滨、口服依托泊苷胶囊、多西他滨、多柔比星脂质体、奥沙利铂等等，其中以拓朴替康利用最多。最近几年来，随着生物学医治和小份子靶向医治技术的进步，贝伐单抗、曲贝替定、人参皂苷和铂类升级产品奈达铂等陆续获批上市，并取得了更可靠的疗效和安全性证明，直至2101世纪的今天，PARP抑制剂获批上市。

日前，美国FDA批准了Tesaro用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的保持医治药物Zejula(Niraparib)的上市申请。这是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测便可用于医治的口服PARP抑制剂（结构式如图1所示），曾取得美国FDA颁发的快速通道资历、突破性疗法认定和优先审评资历。预计Niraparib将于本月正式进入美国市场。

图1Niraparib结构式

美国FDA批准上市的3个PARP抑制剂

PARP抑制剂是1种靶向聚ADP核糖聚合酶(PolyADP-ribosePolymerase)的癌症疗法，也是第1种成功利用合成致死(SyntheticLethality)概念取得批准在临床使用的抗癌药物。简单看1下原理：合成致死指当两种不同的基因或蛋白同时产生变化时会致使细胞死亡，而这两种基因/蛋白中如果只有1种异常则不会致使细胞死亡。携带BRCA1/2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺点，因此对一样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂敏感。

截至目前，共有3个PARP抑制剂获批上市（如表3所示），分别为阿斯利康的Lynparza、Clovis的Rubraca和Tesaro的Zejula，批准用于BRCA变异复发卵巢癌的医治。Zejula的特别的地方在于它是首个用于保持疗法的PARP抑制剂，即用于保持处于应对阶段的病人，且没有BRCA变异限制，所以适用人群大于前两个PARP抑制剂。

阿斯利康的Lynparza于2014年末上市，2015和2016年的全球销售额分别为0.94亿美元和2.18亿美元，销售额增长迅速（增长131.9%），卵巢癌市场远未饱和。Clovis的Rubraca于2016年末获批上市，只比Tesaro的Zejula早了3个月获批上市。

表33个获批上市的PARP抑制剂

Zejula化合物由默沙东研发，以后授权给了Tesaro，Tesaro紧接着又授权给了再鼎医药和杨森制药。

今年3月份，CFDA已受理了再鼎医药提交的临床申请。Tesaro与再鼎医药达成战略合作，取得了Zejula在中国市场的研发和销售权，Tesaro保存了可能参与Zejula在中国共同销售的选择权。作为交换条件，Tesaro从再鼎医药取得了2个新型、处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。再鼎医药产品申报获批情况如表4所示，看完再鼎医药的申报品种，Tesaro选择与再鼎医药合作也是情有可原。

表4再鼎医药产品申报获批情况

数据来源：药智数据

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