【QbD模块】你必须知道的内容

国际上最近几年侧重推行QbD模式，其中药品质量从质量源于控制模式向质量源于设计控制模式变迁。

药品质量控制模式变迁图

如图所示，药品研发质量控制模式质量源于设计（QbT）侧重于对产品质量进行终点（成品）检测，滞后且属于单点控制，失败率极高，同时本钱较高。从图可以看出控制重心从质量源于设计转移到质量源于生产阶段（QbP）。此阶段侧重对进程的把控，可以同步和多点控制，也增加了书面记录系统，与前者相比，对产品质量保障有1定程度提高。接下来将控制重心移动至研发阶段，质量源于设计阶段（QbD）。此种模式为事前控制，产品的质量、有效性和安全性由设计所赋予到产品和工艺中，为当前最早进和最有效的质量控制模式。

作甚药品QBD？

ICHQ8（R2）中定义：在充分的科学知识和风险评估基础之上，始于预先设定的目标，并强调对产品与工艺的理解及进程控制的1种系统化方法。

QbD最理想的实行状态是：不需要经过药政部门过量监管，能延续可靠且高效灵活地生产出高质量的产品。暂且将按此定义进行的药品研发和生产等活动统称为QbD方法，以与传统方法区分。

药品QbD基本内容：通过最早设定的目标产品质量概括（QTPP）作为研发的起始点，在肯定产品关键质量属性（CQA）基础上，基于风险评估和实验研究，肯定关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP），从而能满足产品性能且工艺稳健的控制策略。

QbD将风险评估、进程分析技术（PAT）、实验设计（DOE）、模型与摹拟、先前知识与知识管理、文件、技术转移、质量体系等重要工具综合利用于药品研发和生产等，本身目的其实不在于消除变异，而是建立可以在1定范围内调理变异来保证产品质量稳定的生产工艺。

从以上可以看出，目前国际上推行的QbD方法，主要针对的是工艺验证，概念和方法同时适用于分析方法验证等。

QbD方法主要集中体现在ICH质量体系指点原则Q8-Q11中，以下对ICHQ8-Q11做简单介绍。

1、ICHQ8（R2）

ICHQ8（R2）：药品研发，该指点原则最早于2005年出台；以后在2008年进行过补充，构成Q8（R1）；2009年，ICH又将Q8和Q8（R1）合并为Q8（R2）。

现行的Q8（R2）共分成两大部份：第1部份为药品研发，第2部份为附加文本。

第1部份为本指点原则的主要部份，分为简介、药品研发和术语3部份。核心内容为药品研发，包括制剂组分（原辅料），制剂（处方研发、过量、理化与生物特性），工艺研发，容器密闭系统，微生物学特性和相容性等。

在第2部份“附加文本”中，提出了药品研发的6大要素：①肯定QTPP；②肯定产品CQA；③联系物料属性、工艺参数与产品CQA的风险评估；④设计空间；⑤控制策略；⑥产品生命周期管理和延续改进。

本指点原则还有另外两个附件，附件1为药品研发的不同方案，附件2为示例。示例包括风险评估工具的利用、交互作用描写和设计空间的显现。其中，设计空间的显现包括3个示例，这3个示例是：用响应面图和等高线图显现溶出度的响应；根据能同时满足多个产品CQA的可操作性范围的共同区域肯定的设计空间；干燥步骤的设计空间依赖于随时间变化的温度和压力的路径。

2、ICHQ9

ICHQ9：药品质量风险管理，本指点原则全文共分绪论、范围、药品质量风险管理的原则、药品质量风险管理的基本程序、风险管理方法学、将药品质量风险管理融入工业界和监管机构的活动中和定义等章节，并有风险管理方法和工具和药品质量风险管理的可能利用两个附录部份。

本指点原则指出：药品质量风险管理就是在药品的全部生命周期内对质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化程序。该指点原则提出了药品质量风险管理的两大基本原则，即①药品质量风险的评估应以科学知识为基础，并终究与保护患者相联系；②药品质量风险管理流程的投入水平、正式程度及文件化程度应与风险水平相对应。

本指点原则是1种药品质量改进方法学，是1部简单、灵活和非强迫性的指南，它支持基于科学知识的决策。

3、ICHQ10

ICHQ10：药品质量体系，本指点原则全文分为5章。第1章为药品质量体系，第2章为管理职责，第3章为工艺性能和产品质量的延续改进，第4章为药品质量体系的延续改进，第5章为术语。本指点原则还有两个附件：附件1为增加基于科学和风险的监管方法的潜伏机遇，附件2为药品质量体系模型示意图。

本指点原则的核心内容是药品质量体系的4个因素：工艺性能和产品质量的检测系统、纠正和预防措施（CAPA）系统、变更管理系统及工艺性能和产品质量的管理审核系统。

本原则的特点有：①对现有GMP进行补充。通过表述药品质量体系的内容和管理职责来完善GMP，旨在建立1个能延续改进和提高标准化质量体系模式。②范例转换，从分散孤立的GMP到综合质量管理体系方法。③通过产品和工艺理解与风险管理增进延续改进。

研读本指点原则，可以发现，为了到达质量目标，必须有1个综合设计并正确切施的药品质量体系，用来整合药品研发、生产（GMP）、质量控制和质量风险管理。

4、ICHQ11

ICHQ11：原料药研发和生产，本指点原则描写原料药研发与生产，并对Q7、Q8、Q9和Q10中提到的有关原料药研发和生产的原则与概念进行进1步论述。

本指点原则全文共11章，第1⑼章论述对原料药研发、生产和注册的要求，第10章为实例，第11章是1些术语的解释。

本指点原则为原料药的研发和生产提供了方法和要求，对提交注册文件提出了明确要求。

5、名词解释

1、目标产品质量概况（QTPP）：产品质量属性的前瞻性总结。具有这些质量属性，才能确保预期的产品质量，并终究保证药品的有效性和安全性。

2、关键质量属性（CQA）：产品的某种物理、化学、生物学或生物学性质或特点。只有当这1性质或特点在1个适合的限度、范围或散布内，才能确保预期产品质量，并终究保证药品的有效性和安全性。多是成品CQA，也多是中间体CQA。

3、关键物料属性（CMA）：为到达目标产品质量，物料的物理、化学和生物学性质必须限定和控制在1定范围内，或在1定范围内散布。这些对产品质量属性有明显影响的物料属性即为CMA。

4、设计空间：在药学研究中，设计空间主要包括工艺设计空间和方法设计空间。

5、模型设计：以制剂工艺研发为例，将物料属性和工艺参数等因素通过模型与各项评价标准建立起关联，这就是模型设计。

6、实时放行检验（real time release testing）：根据工艺进程数据评价并确保中间体和成品质量的能力，通常包括已测得的物料属性和工艺进程控制的有效组合。

小编在整理本模块进程中觉得虽然QbD模式最近几年才出现，但已被行业推重，之前不论是质量源于检验还是质量源于生产，都存在很大的风险性，失败率大且可能浪费大量的人力、物力、财力；而质量源于设计模式为事前控制，产品的质量、有效性和安全性是经过研发所设计的，是目前最早进和最有效的质量控制模式。QbD模式的利用是大势所趋，我们必须做到理念先行！

本文信息来源：ICH指点原则；《QbD与药品研发》

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