银屑病外用治疗进展
【背景介绍】
银屑病患者多，医治困难是医学界的困难和新药研发的热门。外用药物医治是目前大多数银屑病患者（~90%）首选的1线医治方法，1般来讲。在接受系统医治或生物制剂的患者中，外用医治可能会用于医治残留的固执性病变。几种外用药物或外用和系统医治的联合是通常的医治方法。
目前外用药物的有效性证据主要局限于经典医治和广泛使用的1线医治，而1线医治的方法和药物的证据比较多。多国有基于比较好证据和专家意见的临床医治指南。
【经典外用药物现状】
经典的蒽3酚、焦油和水杨酸这3种外用药物用于医治银屑病的历史已有50⑴00年。
使用经典药物进行医治的方法和流程没有标准化，且医治情况因人而异，权威的有效性和安全性研究几近没有。当1线外用药物医治和系统医治无效或忌讳时，经典药物可能会提供有效的帮助。
1. 蒽3酚
蒽3酚在大概100年前就已被使用。这1药物有明显的抑制过度增殖效应，能抑制促分裂原引诱的T淋巴细胞增殖和中性粒细胞趋化。在欧洲和1些美国之外的地区，蒽3酚通常在日托中心和住院病人的护理中使用。
2. 煤焦油
有广泛的抗炎活性和抗瘙痒作用。能拮抗th2细胞因子介导的皮肤屏障蛋白的负调控作用。虽然焦油在动物实验中能引发皮肤癌，但还没有有证据显示煤焦油在作为1种抗银屑病药物使用时是1个致癌风险因子。
【1线外用药物现状】
由于缺少对经典外用药物的随机对比实验，使用循证方法评估经典外用医治药物的有效性和安全性是有局限性的。激素类药物的循证数据比维生素D类药物和他扎罗汀还少。
使用强效激素类（单独使用或与维生素D类药物联用）或非常强效激素类药物是目前医治躯干、4肢和头部银屑病时的主流策略。而弱效激素和钙调神经磷酸酶抑制剂则适用于脸部及关节等敏感部位的医治。
1. 维生素D3衍生物
维生素D3衍生物于90年代初期正式被用于医治银屑病的外用药物。维生素D3能抑制表皮细胞的过度增生并增进角质层的构成；还能抑制多种中性粒细胞的功能。由于它们的有效性和有限毒性，卡泊3醇、骨化3醇和他卡西醇已成为医治银屑病的1线用药。
医治银屑病的主要维生素D3：
单独使用卡泊3醇在8周医治后可使患者PASI的评分降落59%。大约有5%的患者由于皮肤刺激不能不停止使用维生素D类药物的医治。
骨化3醇是目前被广泛使用的维生素D类银屑病药物。斟酌到维生素D类药物的中度疗效和刺激性，医治时通常会与外用激素联用。
2. 激素类药物
自50年代问世以来，外用激素类药物1直是银屑病医治的中流砥柱。激素类药物是轻中度银屑病的1线医治药物并且能用于其他医治会致使刺激的敏感部位（如关节处和外生殖器部位）。
多年来，外用激素类药物的抗炎活性随着药物亲油性的提高而不断提高。例如丙酸氟替卡松就由于其高度酯化的结构亲油性良好。
激素类药物剂型多种多样，从乳膏、霜剂、洗剂到凝胶剂、泡沫剂、喷剂应有尽有。新的剂型为患者提供了新的选择。0.05%丙酸氯倍他索喷剂使得药物能抵达常规难以接触的位置，表现出了优于乳膏剂的有效性。
医治银屑病的主要激素用药：
丙酸氯倍他索和戊酸倍他米松泡沫剂由于其快速的挥发和用药后极少的皮肤残留深受患者爱好。这些剂型也适用于头部银屑病的医治。
目前已有1种氯倍他索洗发水表现出了优于含煤焦油洗发水的效果。每周两次，长时间使用也体现了明显的有效性和安全性，患者的医治满意度和使用便捷性分别到达了66%和79%。
激素类药物连续使用8周或中断使用52周效果显著。目前缺少关于外用医治银屑病的长时间安全性和有效性证据。使人遗憾的是，连续使用超过3个月的长时间医治数据也几近没有。由于耐受和反跳现象会产生的相当迅速（在几天到几周内），因此在长时间医治期间间隔使用常常更加有效。
3. 外用维甲酸类药物
他扎罗汀作为1种乙炔维甲酸能够选择性地结合维甲酸β受体和γ受体，可以成功医治银屑病。他扎罗汀减少了表皮细胞增生，并能抑制与银屑病相干的分化（例如谷氨酰胺转胺酶的表达和角蛋白16的表达）。
在接受逐日两次共6周0.05%他扎罗汀凝胶医治后，有45%的患者较基线最少出现了50%的改良，而安慰剂组只有13%。斟酌到其较为1般的有效性和23%的皮肤刺激率，他扎罗汀被作为医治银屑病的2线疗法。一样，同外用激素的联用医治也是有效的。能接受他扎罗汀医治的最大皮损面积为10%⑵0%。
钙调神经磷酸酶抑制剂被用于医治脸部和关节部位的银屑病。随机、安慰剂对比研究已对这1适应症表现出了良好的有效性和安全性。
【联适用药】
目前针对强效激素类药物和卡泊3醇的联用已有了大量的研究，被认为是1种有效而且安全的医治选择。其他有效的联用包括他扎罗汀凝胶和激素联用和蒽3酚和激素联用，其有效性证据尚不充分。
【小份子新药的前景】
在1般皮肤上，份子量超过500Da的份子就没法穿过角质层（500Da规则），这1规则是评价1个小份子是不是足够小到能作为外用药物的重要根据。
苯烯莫德是1个非激素小份子化合物，最早从线虫共生菌的代谢物中提取而来。该化合物是全新的芳香烃受体（AHR）激动剂，能通过影响多种细胞因子和炎症介质（包括TNF-α，IL17， CCL20等）起作用。
苯烯莫德的发明人和主要研究者陈庚辉博士非常看好该药对银屑病和相干疾病的医治前景。
请看：全新外用医治轻中度银屑病药物行将问世
1项3期临床实验结果显示，苯烯莫德，1个全新合成的非甾体类抗炎药物外用医治轻中度寻常型银屑病具有良好的安全性和有效性。
自从19世纪80年代维生素D衍生物类药物问世以来，外用医治银屑病领域1直没有突破性的进展，北京大学人民医院皮肤科张建中教授说道。
苯烯莫德（Bentivimod）是首创1类新药（first-in-class），但其具体作用机制还没有完全研究清楚，他告知记者。
张建中医生在美国皮肤科学会（AAD）2017年会上展现了他的研究成果。
(北京大学人民医院张建中医生在奥兰多AAD年会上做突破性进展报告）
他和他的团队通过1项有686名患者参与的随机、多中心、安慰剂和阳性药对比的临床实验对苯烯莫德进行了实验。受试者均为被诊断为轻中度银屑病6个月以上，研究者整体评价（PGA）到达2分以上且受累体表面积（BSA）小于10%的患者。
患者被随机分配到1%苯烯莫德乳膏组（n=344），0.005%卡泊3醇乳膏组（n=169）或安慰剂组（n=173），逐日用药2次，延续12周。
3个月以后，苯烯莫德组共有51.2%的患者到达银屑病面积和严重性指数改良超过75%（PASI75），而卡泊3醇组和安慰剂组分别为37.9%和14.5%（P﹤0.001）。
并且有32.6%的患者在3个月后到达了PASI90，而卡泊3醇组和安慰剂组分别为20.1%（P﹤0.001）和3.5%（P﹤0.001）。
苯烯莫德组和卡泊3醇组PGA到达0或1（清除或几近清除）的比例分别为66.3%和63.9%，几近是安慰剂组（33.5%，P﹤0.010）的两倍。
在停止使用苯烯莫德后，59名患者完成了1项为期40周的随访。其中，有29名患者（49.2%）没有复发，30名患者（50.8%）出现复发，中位复发时间为36周。
“我们已在很长1段时间内没有1个全新机制的外用银屑病药物了，如果这1研究能够证实，那末这对患者来讲将是1个很大的好消息”，来自费城Penn Medicine银屑病和光疗中心的负责人Joel M.Gelfand医生说道。
苯烯莫德组的不良事件产生率（44.5%）要高于卡泊3醇组（19.5%）和安慰剂组（20.2%）。但是，绝大多数不良反应都是用药部位轻中度的皮肤红肿、瘙痒和炽热感。
“苯烯莫德有1定的局部刺激，但都是轻中度。如果延续用药，刺激反应最后会消失。”张教授说道。
未见与医治相干的系统性不良事件的报告。2名病人出现了严重的不良反应，均为接触性皮炎，他说道。
这项研究是今年1项相当有竞争力的报告。180份摘要中只有48份被接受作为最新突破性研究，大会组委会专家，波士顿的麻省总医院的Hensin Tsao医生解释称。
这项研究接受了中国科技部的拨款, 张建中教授报告没有益益相干。Gelfand医生报告与艾伯维Abbvie, Coherus BioSciences, 礼来Eli Lilly, 爱思唯尔Elsevier, 杨森Janssen, 默沙东Merck, 诺华Novartis, 辉瑞Pfizer, 再生元Regeneron, 赛诺菲Sanofi和Valeant制药存在利益相干。
其他医治银屑病的小份子用药
E804，靛红提取物，能够阻断STAT3信号通路。含STA⑵1软膏外用医治改良了8名患者中6人寻常型银屑病。E804外用能减轻大鼠银屑病样皮损，其机制多是通过抑制STAT3活化。
细胞因子被认为是保持银屑病和特应性皮炎炎症反应的关键因素。Ancor制药开发的AN⑵728是1种外用，含硼的抗炎化合物，能抑制PDE4活性从而抑制TNF-α、IL⑴2、IL⑵3和其他细胞因子的释放。
AN⑵728在阳性药物对比实验中表现出了良好的有效性和安全性。虽然其长时间安全性和有效性有待进1步的研究，但其可能具有好的医治潜力。
在研的主要小份子银屑病医治药:
JAK与银屑病病发机制相干的1系列细胞因子（干扰素α、IL⑴2、IL⑵3）的信号传导机制有关。托法替布能抑制JAK1和3。主要实验终点第4周TPSS较基线变化两种剂型分别为54.4%和41.5%，安慰剂组为17.2%；次要实验终点的改良在托法替布乳膏和安慰剂之间没有差别。
不良事件产生率各医治组基本相同，所有的不良事件均为轻中度的，没有重度或致使被试终止实验的不良事件产生。进1步研究正在进行当中。
INCB018424是JAK1和2抑制剂。患者分别接受赋形剂，0.5%和1.0%药物磷酸盐乳膏每天1次或1.5%每天两次，延续28天。1%和1.5%乳膏在改良了皮损的厚度、红斑和面积方面都显著优于安慰剂组。
另外，药物组的1项复合皮损指标降落了50%，而安慰剂组降落了32%。外用INCB018424的耐受性好，只有少数轻度不良反应报告。
【总结】
银屑病外用药物医治依然是绝大多数患者的第1选择。维生素D类药物同不同效率的激素联用依然是保持医治有效的最主要方法。
虽然近30年来，没有新的外用小份子药物被发现。荣幸的是，目前已有多个处于不同临床实验阶段的新型小份子药物正处于开发当中。
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