去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展

前列腺癌是男性生殖系统最多见的恶性肿瘤，其病发率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，位居男性癌症死亡的第2位。2014年，仅美国即新增前列腺癌患者233000人，死亡29480人，而2016年北美地区前列腺癌预测新病发例约180890，占所有男性新发实体肿瘤总数的21%，且据预测，2023年前列腺癌医治市场范围将增长至83亿美元。目前，虽然我国前列腺癌的病发率明显低于欧美，但是近10年来，由于社会老龄化、人口城市化、膳食结构西方化及血清前列腺特异性抗原（PSA）筛查的逐渐推行，其病发率快速增长，正日趋成为严重要挟我国男性健康的疾病，故而，相干药物研发，亦燃眉之急。

1.前列腺癌的发展阶段

前列腺癌进展的进程包括以下4个阶段/状态：①雄激素依赖和雄激素受体(AR)依赖阶段~前列腺癌肿瘤细胞依赖于睾丸合成落后入循环中的高水平睾酮；②内源性雄激素依赖和AR依赖阶段~循环中的睾酮被抑制后，肿瘤细胞生长依赖于其胞内本身合成或转化雄激素前体物资取得具有活性的雄激素；③雄激素非依赖和AR依赖阶段~雄激素信号活化与配体受体结合无关，而是通过与其他传导通路信使联系活化(可能有HER2/NEU、IL⑹、Scr激酶或经配体非依赖性雄激素受体剪接变体表达的其他物资)；④雄激素非依赖性和AR非依赖性~雄激素受体信使己被废除而到达完全反应，或其他未肯定的致癌模式驱动肿瘤进展。

图1：前列腺癌发展4阶段

2.CRPC的定义及分类

首先，去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是指经过初次延续雄激素剥夺医治（ADT）后疾病仍然进展的前列腺癌。概念中的“去势”包括手术去势和药物去势，不论是何种去势方式都是将95%来源于下丘脑-垂体-性腺轴的雄激素去除，其他途径致使雄激素合成增加、肿瘤AR改变及非雄激素信号活化致使疾病进展的诸多因素均包括在“去势抵抗”概念当中。而ADT是前列腺癌重要的辅助内分泌医治方法，包括最大限度雄激素阻断、药物去势、手术去势医治，机理包括阻断雄激素与受体的结合、切除睾丸去除雄激素的主要来源、药物抑制雄激素生成等。通过这类医治方法通常可以抑制肿瘤的进展，但经过1段时间的医治后，几近所有的患者均发展为去势抵抗性前列腺癌，而转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是前列腺癌的主要致死因素，进展至mCRPC者平均中位生存时间少于2年。

图2：CRPC药物分类

3.目前已上市的用于CRPC的医治药物

☆化疗药物~多西他赛&卡巴他赛

目前，国内医治CRPC的主要化疗药物是多西他赛，其作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂，引诱细胞凋亡，是第1个可以提高mCRPC患者整体生存率的1线医治药物。2004年，多西他赛被美国FDA批准用于CRPC的医治。同年，ASCO大会上报导的两项有关多西他赛医治CRPC的Ⅲ期临床研究结果确立了多西他赛医治CRPC的“中心”地位。而卡巴他赛，与造成多西他赛耐药的P糖蛋白亲和力低，因此对多西他赛耐药的前列腺癌细胞和肿瘤模型均有活性。

☆雄激素合成抑制药~阿比特龙

阿比特龙，由强生开发，是睾酮合成途径关键酶CYP17A1的抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用，可阻断肾上腺和睾丸中雄激素的生物合成，但不会拮抗糖皮质激素和盐皮质激素合成所需的CYP11B1和CYP11B2酶的活性。2011年，FDA批准其上市，2014年销售额突破20亿美元，但最近两年的销售额均在23亿左右，没有变幅较大的增长。

☆雄激素受体抑制剂~恩杂鲁胺

恩杂鲁胺，由安斯泰来开发，是1种AR抑制剂，对AR的亲和力比现有的抗雄激素药物如比卡鲁胺高５~８倍，其通过抑制AR复合物的核易位和引诱AR的构象变化避免其与DNA结合而发挥作用。2012年8月，恩杂鲁胺提早获美国FDA批准，用于医治激素疗法或化疗后复发或继续扩大的晚期去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，2014年销售额12.47亿美元，2015年销售额21亿美元。

☆免疫抑制剂~SipuleucelT

免疫医治剂SipuleucelT，由DENDREON开发，是首个通过FDA批准的针对mCRPC的疫苗，以局限于前列腺组织内的前列腺酸性磷酸酶（PAR）作为靶抗原，刺激本身免疫反应，杀灭前列腺癌细胞。Sipuleucel-T的优点是体外培养提高DC的活性，且重复利用可保持持久的免疫反应，但是该疫苗制备工艺复杂，相对制约了其临床利用，2016年Sipuleucel-T的利润也唯一1.2亿美元。

☆放射剂~镭⑵23

Radium⑵23，是代表性的新颖放射医治药物，2013年5月被FDA批准用于医治有症状骨转移及无已知内脏转移的CRPC患者，其发挥类似钙剂的放射活性，通过选择性作用于骨转移灶周围的新生骨发挥效应。

图3：2000年后FDA批准的用于医治CRPC的药物

4.多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺国内申报情况

目前，国内对多西他赛、阿比特龙和恩杂鲁胺都已进行了仿造，如多西他赛，已有多家药企批生产；阿比特龙虽多家申报，但国内批临床的只有连云港润众和江苏正大天晴；而恩杂鲁胺，国内申报的均已批临床。

图4：多西他赛国内申请类型及百分比

图5：阿比特龙国内申请类型及百分比

图6：恩杂鲁胺国内申报进度

（数据来源：药智数据）

5.1些在研的CRPC候选药物

目前，在研的用于CRPC的药物已有多个进入临床，而相对较为“火”的两个研发方向，自然是CYP17A1抑制剂和AR抑制剂（或许与阿比特龙、恩杂鲁胺的高销售额有关吧）。

如AR抑制剂，Tokai Pharmaceuticals 的 galeterone(TOK-001)处于III期（终止），国内苏州开辟药业的Proxalutamid（GT-0918）已进入临床II期，强生公司的ARN⑸09已进入II期临床等；而CYP17A1抑制剂，Viamet Pharmaceuticals Innocrin开发的Seviteronel（VT⑷64）已进入FDA快速通道，武田制药的orteronel(TAK⑺00)已进入3期（终止）等。

图7：1些在研候选药物结构

6.小结与展望

虽然，多西他赛和后续的卡巴他赛作为1线化疗药物成功提高了mCRPC患者的生存率，但就目前，阿比特龙和恩杂鲁胺却愈来愈遭到更多泌尿科医生的关注和青睐，不过，他们均不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺少“持久性受益”。故而，更加高效的用于医治CRPC的药物亟待开发。与此同时，每种新药的最适患者群是甚么？如何肯定CRPC患者的比较好给药时间和给药顺序？能否尽快评估和肯定新老药物联合使用的比较好组合？如何克服药物的耐药性等等问题，都是我们所应当认真思考的。相信，犹如肺癌1样，随着研发人员对前列腺癌的重视，特别是对CRPC的不断深入研究，更加安全、高效的药物，终究会出现并更好的发展开来！

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