单药缺乏疗效值得开展进一步的联合用药研究吗？

过去10年，许多抗癌药物仅被批准在联适用药方案中使用，并且只用于疾病的减缓，而它们作为单药用于相同疾病时几近没有疗效。我们进行了1下审查，视察这些药物是不是可以提供切实的临床受益，是不是值得继续开发，或是不是把研发重点转移到其它方向。

抗癌药物的研发遇到了新的困惑，单独使用缺少疗效的药物继续开发？还是放弃？过去10年，许多单独使用疗效有限的药物得到了生物制药企业的开发，并被FDA以联适用药的方式批准（表1）。另外，有几项临床实验（NCT01965353；NCT02036502；NCT02392507）正对联适用药进行评价，而联适用药方案中就包括单独使用对筛查恶性肿瘤缺少疗效的药物。

如果1款单独使用对特定癌症没有疗效的药物被纳入到联适用药方案中进行研究，那末药物开发将变得更加复杂，由于这样失去了从进1步评价中剔除该药物的宝贵机会，而潜伏的联适用药数量呈指数情势增长。对单用没有被证实的疗效而取得批准的抗癌药物，我们进行了批评性评价，这些药物的临床受益数据通常使人沉思而又常常相互矛盾。就目前而言，我们通过分析认识到：单用缺少疗效的药物添加到联适用药中能够获得临床进展，应当只是个例，而非规律。

我们对FDA在2007⑵016年批准的联适用药进行甄别，确认有18个获批的联适用药方案中含有单用几无疗效的药物，这些联适用药方案均只用于疾病的减缓，属于非治愈性癌症医治药物（表1），而这些单用几无疗效的药物从未获批用于相同的适应症。通常情况下，虽然单药在I-II期临床实验中客观减缓率（ORRs；通常<10%）较差，但制造商会继续对其进行开发。例如，0%的复发和/或难治性多发性骨髓瘤（MM）患者对elotuzumab有应对；只有2.6%的相同疾病患者对组蛋白脱乙酰酶抑制剂（HDACi）帕比司他有应对；只有7.7%的HER2+转移性乳腺癌（mBC）女性对拉帕替尼有应对。通过对18个联适用药方案进行审查，揭露了几个值得注意的主题。

首先，获批的这18个联适用药方案中有7个与雷莫芦单抗（ramucirumab）、贝伐单抗，或注射用阿柏西普相干，这些药物均以VEGF为作用靶点。通常，这些药物提供边际医治受益，获批的这7个联适用药在随机对比实验中均与无进展生存期（PFS）的改良相干，但7个联适用药方案中只有5个（71%）能提高ORR，5个有总生存期（OS）受益，只有3个（42%）对癌症医治的3个指标均有改良。另外，视察到的PFS和OS的平均延长分别为2.2个月（范围：1.2⑷.8个月）和1.4个月（范围：1.4⑶.7个月）。其他人得出了类似的结论，这表明这些药物的利用提供的临床受益有限。

其次，几个获批的联适用药是用于mBC（表1）。当这些药物添加到另外一种药物时能够增加PFS（或疾病恶化时间，TPP）（与第2种药物单用相比），但没能增加OS，却增加了额外的毒性。获批的联适用药使中值PFS或TTP增加了4.5个月（范围：1.9⑸.2个月）。斟酌到最近乳腺癌领域的几个例子，这些单用基本无疗效药物的使用仿佛矛盾。

贝伐单抗与化疗药物联合使用后虽然有PFS受益，但不能增加OS，反而加重了毒性，FDA鉴于这类证据取消了贝伐单抗用于mBC的批准。但是，有类似情况的3个药物仍在市场上销售。E1193研究表明，多西他赛与紫杉醇的联适用药与组分中任何1种药物的单用相比，增加了ORR，延缓了疾病进展时间（TTF），但不能增加mBC患者的OS。

这1发现明确了乳腺肿瘤序贯单剂医治的范式，研究人员早在2003年就指出，“减缓率与TTF多是OS较差的代理指标，它们可能与疾病的潜伏生物学更密切相干”。帕布昔利布、依维莫司及拉帕替尼的批准挑战了这1原则。

第3，几个获批的药物与MM相干（表1）。帕比司他虽然毒性较大，受益不多，并且FDA肿瘤药物咨询委员会以5比2的投票结果反对其获批，但该药物终究还是取得了批准。另外，去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他的开发被普遍认为是1次失败。因此，这类药物对复发和/或难治性多发性骨髓瘤真正临床受益的预计可能性是比较低的。阿霉素脂质体被批准与硼替佐米联适用药，该药物几近不用于复发和/或难治性多发性骨髓瘤医治。该联适用药与硼替佐米单药对照的关键实验最新结果未能显示有总生存期受益。最后，获批的抗SLAMF7抗体elotuzumab未能显示可以增加OS。不管怎样，证明对OS有受益将是1个挑战，由于关键研究是在全球范围内展开的，几种有效的多发性骨髓瘤抢救药物在参与实验国家的可及性是不1样的。事实上，1个重要的问题是：如果1种新的药物给患者带来的生存期与现有医治药物相当时，其开发的价值是甚么？

第4，多数获批的药物对ORR、PFS和OS的影响不1致，只有5个（28%）获批的联适用药对所有3个指标显示有明显的改良。疗效不1致的相干研究的潜伏偏差应当予以详细核实。需要注意的1个问题是，18项关键研究中有10项是非盲的，这可能致使与记录疾病减缓或恶化，或因毒性而删减的偏差。

最后，几个药物有边际临床受益。18个获批的联适用药中只有9个（50%）与OS改良相干，并且OS平均增加1.6个月（1.4⑶.7个月），而且PFS（或TTP）仅平均延长2.3个月（0.2⑸.2）。特别注意的是，最少有1项关键实验，其PFS中位数增加0.2个月而可能具有统计学意义。这类让人没法忍耐的实验需要大量的患者暴露到潜伏有毒的药物中，以证明药物微不足道的受益。

临床实验花费巨大，耗费人力物力，而患者还是稀缺的资源。我们的分析表明，这类药物与其它药物联适用药时通常只提供边际受益，对疗效指标的影响不1致，而且还常常增加毒性，它们的使用通常基于不充分的实验终点。因此，我们认为，单药缺少抗癌疗效是初期临床开发中放弃该药物的公道根据。固然，对任何启发式的论证，我们的观点不是绝对的，若临床前研究显示有非凡的协同作用，是可以值得进1步探索的。癌症药物开发的目标是寻求真正能够改变患者结局的药物。不能把有明确疗效的药物放在优先地位，而是为了1个有疑问的受益机会使患者暴露到潜伏的风险中，这是对患者的1种伤害。

表1.单用疗效有限药物及其获批的联适用药

FDA过去10年批准的以上所有联适用药在FDA网站均能查到，这些联合药物不包括单药用于相同疾病的情况。FOLFIRI：5-氟尿嘧啶、亚叶酸及伊立替康；FOLFOX：5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂；HR：激素受体；NSCLC：非小细胞肺癌；ORR：客观减缓率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；TTP：疾病进展时间。

参考文献

1. Zonder, J. A. et al. A phase 1, multicenter, open-label, dose escalation study of elotuzumab in patients with advanced multiple myeloma. Blood 120, 552–559 (2012).

2. Wolf, J. L. et al. Phase II trial of the pan-deacetylase inhibitor panobinostat as a single agent in advanced relapsed/refractory multiple myeloma. Leuk. Lymphoma. 53, 1820–1823 (2012).

3. Blackwell, K. L. et al. Single-agent lapatinib for HER2-overexpressing advanced or metastatic breast cancer that progressed on first- or second-line trastuzumab-containing regimens. Ann. Oncol. 20, 1026–1031 (2009).

4.Ocaña, A., Amir, E., Vera, F., Eisenhauer, E. A. & Tannock, I. F. Addition of bevacizumab to chemotherapy for treatment of solid tumors: similar results but different conclusions. J. Clin. Oncol. 29, 254–256 (2011).

5.Sledge, G. W. et al. Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J. Clin. Oncol. 21, 588–592 (2003).

6. Gyawali, B. & Prasad, V. Same data; different interpretations. J. Clin. Oncol. 34, 3729–3732 (2016).

7.Inman, S. ODAC votes against panobinostat in multiple myeloma. OncLive http://www.onclive.com/web-exclusives/odac-votes-againstpanobinostat-in-multiple-myeloma (2014).

8. Dimopoulos, M. et al. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma (VANTAGE 088): a multicentre, randomised, double-blind study. Lancet Oncol. 14, 1129–1140 (2013).

9. Orlowski, R. Z. et al. Final overall survival results of a randomized trial comparing bortezomib plus pegylated liposomal doxorubicin with bortezomib alone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Cancer 122, 2050–2056 (2016).

原文链接：http://www.nature.com/nrclinonc/journal/vaop/ncurrent/full/nrclinonc.2017.27.html#access

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