类风湿性关节炎的治疗现状与Tofacitinib临床试验概述

前言：在行将过去的2017年第1季度内，辉瑞公司旗下的Xeljanz（Tofacitinib Citrate片）可以说是喜讯频传。首先，EMA下属的CHMP于1月27日针对Xeljanz的上市申请（MAA）给出了积极意见（2013年曾谢绝过），从而为Xeljanz在欧盟的上市铺平了道路；然后，2月16日辉瑞公司公布的名为ORALStrategy的临床实验结果显示，Xeljanz5mg联合甲氨蝶呤对先前使用甲氨蝶呤但效果欠佳的中至重度类风湿性关节炎患者的医治效果非劣于Humira（阿达木单抗）联合甲氨蝶呤的效果；最近，中国CFDA批准了Xeljanz的进口申请。

1、类风湿性关节炎的药物医治现状

（1）中国指南（摘自：中华医学会风湿病学分会.[类风湿关节炎诊断及医治指南[J].]中华风湿病学杂志,2010,14(4):265⑵70.）

类风湿性关节炎（以下简称RA）是1种以腐蚀性关节炎为主要表现的全身性本身免疫病。本病以女性多发，**得病比例1:3。RA可产生于任何年龄，以30⑸0岁为病发的高峰。我国大陆地区的RA得病率约为0.2%-0.4%。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、延续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳构成，并出现关节的软骨和骨破坏，终究可致使关节畸形和功能丧失。另外，RA患者可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体等多种本身抗体。

1. 非甾体抗炎药（NSAIDs）

这类药物主要通过抑制环氧化酸（COX）的活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是目前临床最经常使用的RA医治药物（表1）。NSAIDs对减缓患者的关节肿痛、改良全身症状有重要作用。其主要的不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能侵害和可能增加的血汗管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共鸣，使用NSAIDs时应注意以下几点：①选用时重视NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；②尽量用最低有效量、短疗程；③1般先选用1种NSAID，利用很多天至1周无明显疗效时应加到充足，如依然无效则换用另外一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX⑵抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；⑤老年人应选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs；⑥血汗管高危人群应谨慎选用NSAIDs，如果必须使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs；⑧注意血常规和肝肾功能的定期监测。

另外，NSAIDs的外用制剂（如双氯芬酸2乙胺乳剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等）和植物药膏剂等对关节肿痛有1定作用。

2. 改良病情的抗风湿药（DMARDs）

DMARDs较NSAIDs起效慢，大约需要1⑹个月，故又称慢作用抗风湿药（SAARDs），这类药物不具有明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。经常使用于医治RA的DMARDs以下所示。

3. 生物制剂

医治RA的经常使用生物制剂以下表所示。

4.糖皮质激素

糖皮质激素医治RA的进程中应遵守小剂量、短疗程的原则，且同时利用DMARDs，并补充钙剂与维生素D。糖皮质激素仅适用于以下几种情况：

①伴随血管炎等关节外表现的重症RA；②不能接受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”医治；③其他医治方法效果不佳的RA患者；④伴局部激素医治指征（如关节腔内注射）

5. 植物制剂

医治RA的经常使用植物制剂以下表所示。

（2）欧洲指南（EULAR医治建议）

欧洲抗风湿疾病同盟（简称EULAR）最新的2016年版“类风湿性关节炎医治建议”中提出的重要原则与医治建议以下表所述。

2、Tofacitinib临床研究进展

FDA批准的Tofactinib适应证为：

用于医治使用甲氨蝶呤疗效欠佳或对甲氧蝶呤不耐受的中至重度活性类风湿性关节炎成人患者。本品可以单独用药，或与其他非生物药的改良病情的抗风湿药（DMARDs）联适用药。

临床研究进展综述中所用术语的中英文对比以下表所示。

（1）以甲氨蝶呤医治后效果欠佳的RA（MTX-IR-RA）患者为对象的临床实验

1. Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, Toyoizumi S, Zwillich SH. Tofacitinib Study Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP⑹90,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthrit.

【目的】：以安慰剂为对比，比较4个剂量的tofacitinib（以甲氨蝶呤为背景医治）医治日本MTX-IR-RA患者时的安全性与耐受性。

【方法】该项为期12周的Ⅱ期双盲实验中，共有140名日本MTX-IR-RA患者随机分为4组，在以甲氨蝶呤为背景医治的基础上，分别用tofacitinib1mgbid、tofacitinib3mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib10mgbid与安慰剂医治，并于第1、2、4、8与12周接受有效性与安全性的评价。主要的有效性终点是ACR20减缓率。

【结果】医治12周后，tofacitinib各剂量组的ACR减缓率均显著优于安慰剂组（p<0.0001），以下图所示。

ACR20减缓率具有显著的剂量依赖性（P<0.0001）。Tofacitinib20mg组内基线处疾病活动性高的亚组中有72.7%的患者在第12周实现了低的活动性。ACR20、ACR70、HAQ-DI指数、与DAS28-CRP亦有显著改良。

最多见的不良反应：鼻窦炎（n=12）、丙氨酸氨基转移酶水平上升（n=12）与天冬氨酸氨基转移酶水平上升（n=7）。

【结论】tofacitinib联合甲氨蝶呤医治日本MTX-IR-RA患者12周，具有良好的有效性与可控的安全性特点。

2. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE, et al. A phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP⑹90,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2012;64:970–981, 对应Xeljanz Drug Labeling中的Dose-Ranging Study 2，NCT00413660.

【目的】该项实验旨在以安慰剂为对比，比较5个剂量的tofacitinib（以甲氨蝶呤为背景医治）用于医治MTX-IR-RA患者时的安全性与有效性。

【方法】该项为期24周的双盲、Ⅱb期实验中，507名MTX-IR-RA随机分入tofacitinib1mgbid、tofacitinib3mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib10mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib20mgqd组与安全剂组，各组均在以甲氨蝶呤作为背景医治的基础上连续医治24周。主要的有效性终点为第12周的ACR20减缓率。

【结果】第12周时，逐日剂量≥3mgbid的tofacitinib各组的ACR20减缓率均显著优于安慰剂组，结果以下图所示。

ACR20、ACR50、ACR70、HAQ-DI得分、DAS28-CRP的改良效果都可1直保持至第24周。

Tofacitinib组内最多见（病发率>10%）的医治相干性不良反应腹泻、上呼吸道感染与头痛，共有21例严重不良反应（4.1%）。转氨酶水平偶见上升，另外胆固醇与血清肌酐水平亦有所上升，而中性粒细胞与血红蛋白则有降落的现象。

【结论】MTX-IR-RA患者用剂量≥3mgbid的tofactinib医治24周，可产生延续的有效性与可管理的安全性特点。

3. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:508–519. 对应Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-Study Ⅲ，Medical Review中的A3921064号实验，NCT00853385.

【方法】该项为期12个的Ⅲ期临床实验中，717名MTX-IR-RA患者随机分入tofacitinib 5mg bid、tofacitinib 10mg bid、阿达木单抗40mg q2w与安慰剂组，各组均以甲氨蝶呤为背景医治。医治3个月后，安慰剂组内关节肿胀数与压痛数较基线改良<20%的患者即随机分入tofacitinib 5mg bid或10mg bid组，医治6个月后，安慰剂组内剩余的患者则随机分入tofacitinib各剂量组。3个主要的临床终点包括：第6个月的ACR20减缓率、第3个月HAQ-DI得分较基线的变化情况、第6个月DAS28⑷(ESR)<2.6的患者所占比例。

【结果】第6个月，tofacitinib各剂量组与阿达木单抗组的ACR20均显著优于安慰剂组。

另外，各活性组内第3个月HAQ-DI得分较基线的降落程度与第6个月DAS28⑷(ESR)<2.6的患者所占比例均显著高于安慰剂组。安慰剂组内的不良反应病发率高于安慰剂组，10mg bid剂量组内出现2例肺结核不良反应事件。Tofacitinib还能升高低密度与高密度脂蛋白胆固醇，同时下降中性粒细胞计数。

【结论】Tofacitinib对以甲氨蝶呤作为背景医治的RA患者的医治效果显著优于安慰剂，且数量上优于阿达木单抗。

4. Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-Study Ⅳ，Medical Review中的A3921044

该项为期2年的Ⅲ期随机化、双盲研究中，797名中至重度MTX-IR-RA患者以2:2:1的比例随机分组后，在以甲氨蝶呤作为背景医治的同时分别接受Tofacitinib 5mg bid、10mg bid与安慰剂医治。第3个月时，安慰剂组的NR患者以1:1的比例随机换用tofacitinib 5mg bid或10mg bid；第6个月时，安慰剂组内依然在使用安慰剂的患者全部以1:1的比例随机分别换用tofacitinib 5mg bid或10mg bid。第3月与第6月各组的ACR20/50/70以下图所示。

（2）以包括甲氨蝶呤在内的DMARDs医治后效果欠佳的RA（DMARDs-IR-RA）患者为对象的临床实验

1. 1项为期24周的Ⅱb期随机化、双盲研究中（Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP⑹90,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2012;64:617–629. 对应Xeljanz Drug Labeling 中的Dose-Ranging Study 1，NCT00550446

【目的】该项研究旨在以安慰剂为对比，评价5个剂量的tofacitinib或阿达木单抗医治DMARDs-IR-RA患者时的有效性、耐受性与安全性特点。

【方法】此项为期24周的双盲、Ⅱb临床实验中，384名DMARDs-IR-RA患者平均分为7组，其中1组用安慰剂医治，1组用阿达木单抗40mg每两周注射1次，注射6次后换用tofactinib 5mg，每天口服两次，连续用药12周；另5组分别用tofacitinib 1mg、3mg、5mg、10mg与15mg医治，每天口服两次，连续用药24周。第12周时各组的ACR20减缓率以下图所示。

根据ACR20、ACR50与ACR70减缓率和DAS-CRP与DAS28-ESR的改良程度，tofacitinib对RA患者的改良效果能1直保持至第24周。

Tofacitinib各剂量组合计后（n=272）最多见的医治相干性不良反应包括泌尿道感染（4.8%）与支气管炎（4.8%）、头痛（4.8%）与支气管炎（4.8%）。

【结论】RA患者单独用剂量≥3mg bid的tofacitinib医治24周，体现出良好的有效与可控的安全性。

2.Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅠ，Medical Review中的A3921045号实验

该项项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲研究610名中至重度活动性DMARDs-IR-RA患者按2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组。Tofacitinib两个剂量组均用药6个月，安慰剂组在第3个月以1:1的比例随机分别换用Tofacitinib 5mg bid或10mg bid，再用药3个月。第3个月与第6个月时，各组的有效性终点结果以下图所示。

3.Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅡ，Medical Review中的A3921046号实验

该项为期12个月的Ⅲ期随机化、双盲研究中，792名中至重度活动性DMARDs-IR-RA患者以2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组，各组均同时以DMARDs作为背景医治，其中Tofacitinib两个剂量组连续用药12个月，而第3个月时，安慰剂组内的NR患者以1:1的比例随机分别换用Tofactinib 5mg bid或10mg bid；第6个月时，安慰剂组内依然使用安慰剂医治的患者以1:1的比例随机分别换用Tofactinib 5mg bid或10mg bid。第6个月时的ACR20减缓率以下图所示。

（3）以TNF-抑制剂类生物制品医治后效果欠佳的活动性RA（TNFI-IR-RA）患者为对象的临床实验

Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅤ，Medical Review中的A3921032

该项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲临床研究中，399名中至重度活动性TNFI-IR-RA患者以1:1:1的比例随机分组后，在以甲氨蝶呤作为背景医治的同时分别接受tofacitinib 5mg bid、10mg bid与安慰剂医治，其中tofacitinib两个剂量组均连续用药6个月。第3个月时，安慰剂组内的NR患者以1:1的比例随机分别换tofactinib 5mg bid或10mg bid，再医治3个月。第3个月与第6个月时，各组主要有效性终点以下图所示。

（4）以1般活动性RA患者为对象的临床实验

Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:495–507. NCT00814307

【方法】该项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲临床实验中，611名活动性RA患者按2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组，tofactinib两个剂量组均连续用药6个月，安慰剂组用安慰剂医治3个月后以1:1的比例随机分别换用Tofacitinib5mgbid或10mgbid口服3个月。

【结果】第3月，各组主要的临床终点以下表所示。

Tofacitinib组内共出现6例严重的感染事件，常见的不良反应包括头痛与上呼吸道感染。Tofacitinib可升高低密度脂蛋白胆固醇水平，并下降中性粒细胞计数。

【结论】活动性RA患者单独用tofacitinib医治，能显著减轻RA的症状与体征，并改良患者的躯体功能。.

3、Tofacitinib的专利与国内申报情况

（1）原研方核心专利（以下表）

（2）国内申报情况

根据药智数据，截止2017年3月20日，以下企业已取得tofactinib（中文名托法替布）及其片剂的临床批件：成都百裕科技制药有限公司、成都合迅医药技术有限公司、北京美迪康信医药科技有限公司、北京凯莱天成医药科技有限公司、北京海步国际医药科技发展有限公司、江苏嘉逸医药有限公司、北京科莱博医药开发有限责任公司、北京莱瑞森医药科技有限公司、河北国龙制药有限公司、石家庄4药有限公司、南京艾德凯腾生物医药有限责任公司、山东罗欣药业团体股分有限公司、江苏万邦生化医药股分有限公司、浙江海正药业股分有限公司、江苏知原药业有限公司、重庆医药工业研究院有限责任公司、博瑞生物医药技术（苏州）有限公司、江苏正大清江制药有限公司、南京恒道医药科技有限公司、山东创新药物研发有限公司、辉瑞制药有限公司、4川海思科制药有限公司、南京恩泰医药科技有限公司、齐鲁制药有限公司、石家庄智恒医药科技有限公司、广州艾格生物科技有限公司、南京柯菲平盛辉制药有限公司、江苏柯菲平医药股分有限公司、宜昌长江药业有限公司、石药团体中奇制药技术（石家庄）有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司、4川科伦药物研究院有限公司、华润赛科药业有限责任公司、乳源东阳光药业有限公司、南京先声东元制药有限公司、江苏奥赛康药业股分有限公司、连云港润众制药有限公司、正大天晴药业团体股分有限公司。

另外辉瑞公司的缓释片临床实验申报尚在审评中。

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