非酒精性脂肪性肝炎新药研发（下篇）

6、在研新药概况

本部份内容将重点介绍在Clinicaltrials.gov登记的正在进行II/III期临床实验的药物研发概况。据NASH病理生理学中的靶点，医治方案被分为以下几个方面：

（1）与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成有关的系统性靶点；

（2）与免疫调理剂相干的靶标;

（3）与氧化应激相干的目标;

（4）与纤维化相干的目标;

（5）与细胞凋亡有关的靶点。

6.1 与脂肪变性，葡萄糖代谢和脂肪生成相干的目标

6.1.1 Aramchol

（1）作用机制

Aramchol（Galmed Pharmaceuticals，Israel）是脂肪酸-胆汁酸结合物和与脂肪酸代谢调理有关的硬脂酰辅酶A去饱和酶1酶（SCD1）的抑制剂。通过抑制SCD1，下降脂肪酸的合成，同时增加β-氧化，致使甘油3酯和脂肪酸酯肝贮存的整体减少。

（2）动物实验

在小鼠模型中，给予Aramchol4周，减少了NAFLD中的肝脏脂肪含量，并减少了总脂肪含量约30％（p<0.03）。

（3）临床实验

目前正处于IIb期临床实验（NCT02279524）

II期随机，双盲，安慰剂对比临床实验，纳入60例活检证实的NAFLD患者（其中6例有NASH），每天给予Aramchol 100或300 mg，给药 3个月。虽然与安慰剂组相比，300mg/天组的肝脏脂肪显著减少（12.57％下降vs.6.39％增加，p=0.02），但是Aramchol 100mg/天组肝脏脂肪的下降无统计学意义，从而表现出量效关系。由于研究进行的时间短，因此不未重复进行活体组织检查，这也妨碍了研究中对纤维化变化的评估。目前的IIb期临床实验正在考察经活检证实的NASH患者使用较高剂量的Aramchol（400和600 mg），通过磁共振波谱法（MRS）的检测来评估肝脏中甘油3酯浓度的变化和药物的安全性和有效性。

6.1.2 BMS⑼86036

目前正处于II期临床实验（NCT02413372）

（1）作用机制

BMS⑼86036（Bristol-Myers Squibb，New York）作为FGFs的激动剂，是由肝脏产生的具有多种包括能量稳态、葡萄糖-脂质代谢和胰岛素敏感性等代谢功能的蛋白质组。

FGF21通过减少肝脏中脂质的积累并抑制白色脂肪组织的脂肪分解，直接调理脂质代谢，下降游离脂肪酸的含量。FGFs通过减少氧化应激、内质网应激、慢性炎症和线粒体功能障碍进1步减轻NASH的“多重”病发机理。

（2）动物实验

多个小鼠模型实验表明，FGF21可以显著逆转肝脏脂肪变性，同时改良肝脏和外周胰岛素的敏感性，减轻体重和整体能量消耗的增加。

（3）临床实验

在双盲、安慰剂对比的II期临床实验中，招募BMI升高> 30的经活检证实的NASH患者，通过MRI来测定肝脏脂肪分数的变化，并评估BMS⑼86036的安全性。

6.1.3 Elafibranor

目前正处于IIb期临床实验（NCT02704403）

（1）作用机制

Elafibranor（GFT505，Genfit，Lille，France）是1种过氧化物酶体增殖物激活的α/δ（PPARα/δ）受体激动剂。PPARα/δ通过量种机制改良NASH的核受体，包括脂肪酸氧化的增加，脂质谱的改良、胰岛素敏感性的增加，和抗炎和抗纤维化。

（2）动物实验

在NASH的小鼠模型中，GFT505显著下降血清ALT水平，下降肝脂质积累，抑制炎症因子（IL⑴β，TNF-α和F4 / 80）和促纤维化（TGF-β，金属蛋白酶2的组织抑制剂，胶原 I型，α1型和I型胶原，α2）基因的表达。

（3）临床实验

在GFT505的II期临床实验中，由于随机分配的有初期NASH（NAS评分=3）的安慰剂患者的NASH辨识率出乎意料，使得初步设计的研究未能到达脂肪肝逆转并且纤维化不会恶化的主要终点。但是，在纠正纤维化的基线严重程度后，GFT505 120mg/天组到达终点。这些结果表明GFT505对得了更晚期疾病的患者具有临床好处。GFT505还表现出对代谢指标的有益效果，包括下降血浆甘油3酯，增加HDL和改良胰岛素敏感性。GFT505同时具有良好的安全性，证明没有PPARYY活性引发水潴留或心脏功能不全。

III期临床实验已开始，评估与安慰剂相比，Elafibranor在组织学改良、NASH和纤维化患者的全因死亡率与肝脏相干结果。

6.1.4 利拉鲁肽

目前正处于II期临床实验

（1）作用机制

利拉鲁肽（Novo Nordisk，Bagsværd，Denmark）是广泛用于医治2型糖尿病以改良血糖控制的胰高血糖素样肽⑴（GLP⑴）激动剂。GLP⑴通过各种途径改良血糖控制，包括增加胰岛素释放和下降胰高血糖素分泌。在几项研究中，GLP⑴也直接改良肝脂肪变性。

（2）动物实验

在小鼠模型中， Lep（ob）/ Lep（ob）小鼠使用GLP⑴激动剂后，显著下降体重（8.3％）、肝脏重量（14.2％）、血浆ALT和甘油3酯。

（3）临床实验

LEAN实验是随机、双盲、安慰剂对比的II期多中心临床实验，研究利拉鲁肽1.8mg对肝脏组织学48周的医治效果。后续肝脏活检显示，23例利拉鲁肽（39％）中有9例通过NAS表现出改良NASH并且不增加纤维化，而在22例（9％）安慰剂患者中只发现了2例。与安慰剂相比，也显示出体重减轻平均5kg和血红蛋白A1c降落0.45％的疗效，虽然这些结果略低于统计学意义。

6.1.5 Oltipraz

目前正处于III期临床实验

（1）作用机制

Oltipraz是1种合成2硫代硫酮，抑制肝脏X受体α（LXR-α）和肝细胞LXR-α依赖性脂肪的生成。

（2）动物实验

在大鼠模型中，发现给予大鼠Oltipraz后，通过对肝纤维化面积减少和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的免疫组织化学表达的测定，组织学方面表现出显著的改良。

（3）临床实验

在多中心、随机对比的II期临床实验中，给予Oltipraz 30mg（n=22）或60mg（n=24），每天两次，共24周。通过MRS测定，发现肝脏脂肪含量存在剂量依赖性绝对变化：安慰剂组为⑶.21±11.09％，低剂量组为⑺.65±6.98％，高剂量组为⑴3.91±10.65％。与安慰剂组相比， Oltipraz 60m组的BMI和NAS显著下降。但是，胰岛素抵抗，肝酶和炎性细胞因子的组间变化是有可比较性的。

6.1.6 西他列汀（Sitagliptin）

目前正处于II期临床实验

西他列汀（Merck＆Co.，Inc.，Kenilworth，New Jersey）是分解胰岛素GLP⑴和GIP的2肽基肽酶（DDP4）抑制剂。像GLP⑴激动剂1样，DDP4抑制剂通经常使用于医治2型糖尿病患者。

临床实验

但是，西他列汀在NASH患者中的医治价值最近正在研究。在开放、单臂、视察性试点的临床研究中，15名得了NASH的糖尿病患者服用西他列汀，逐日1次，延续1年，监测与NASH相干的肝组织学，BMI和实验室检验结果的变化。本研究发现肝细胞气球样变化（p=0.014）和NASH评分（p=0.04）显著减少，而脂肪变性评分显著性下降（p=0.054）。另外，还视察到血清AST和ALT水平和BMI的显著下降。

但是，最近1项随机、双盲、安慰剂对比研究显示，与安慰剂组相比，西他列汀不能有效改良NAFLD患者的肝脏脂肪和肝纤维化。

6.2 与免疫调理剂相干的目标

6.2.1 JKB⑴21

目前正处于I/II期临床实验

（1）作用机制

目前正在研发中的JKB⑴21（Jenken Biosciences, Research Triangle Park, North Carolina)）是用于NASH医治的TLR4拮抗剂。

TLR是通过辨认病原体相干份子模式（PAMP）而在先天免疫系统激活中起重要作用的1组受体。从死亡细胞释放的内源成份可以激活启动炎性NF-κB级联的TLR，并产生TNF-α和IL⑹。TLR仿佛在许多肝脏疾病的病理生理学中起着相当重要的作用，这可能用于解释TLR在许多类型的细胞，包括肝细胞，Kupffer细胞，窦状内皮细胞和肝星状细胞上的广泛表达。与健康对比组相比，NASH患者血清的TLR4水平升高和纤维化恶化增加。

（2）动物实验

初步研究的数据显示，在小鼠模型中，在敲除LR4和TLR4共受体骨髓分化因子（MD⑵）的小鼠中，NASH具有减弱的特点。虽然蛋氨酸胆碱缺少的饮食与基因型对比中血清ALT水平升高相干，但在TLR4 KO小鼠中的这类作用减弱。另外，包括血清TNF-α和烟酰胺腺嘌呤2核苷酸磷酸氧化酶（NADPH氧化酶）复合物mRNA表达的炎症标志物在TLR4 KO小鼠中显著下降。

（3）临床实验

II期双盲、随机对比的临床实验， NASH活检患者通过MRI和MRS测定基线ALT和肝脏百分比脂肪含量来评估JKB⑴21的安全性和变化。

6.2.2索立霉素（Solithromycin）

目前正处于II期临床实验（NCT02510599）

（1）作用机制

索立霉素（Cempra Pharmaceuticals，Chapel Hill，North Carolina）是1种酮内酯抗生素，不但具有抗菌作用，还具有抗炎和免疫调理作用。

（2）动物实验

在1项研究中，索立霉素对香烟烟雾引诱气道炎症的小鼠单核细胞中的生成的TNF-α/CXCL8和MMP9活性具有抑制作用。在使用索立霉素医治的慢性阻塞性肺疾病患者中也证实了单核细胞中TNF-α和MMP9活性的下降。在NASH小鼠模型中，使用索立霉素每天1次，延续4周，显著下降肝细胞气球性变化和NASH评分。平均NASH活性评分（NAS）结果为3.0±0.9（n=8）vs.5.4±0.5（n=8，p<0.0001）。

（3）临床实验

在NASH的II期临床实验中，通过NAS评分对和肝活检中脂肪变性，肝细胞膨胀评分和炎症分级变化来考察索立霉素对肝组织学的影响。

6.2.3维生素D

目前正处于II和III期临床实验（NCT01571063，NCT01623024）

（1）作用机制

维生素D具有广泛的作用，包括免疫调理、细胞分化和增殖、调理炎症、调理葡萄糖和脂质代谢，使其成为NASH有吸引力的医治靶点。

（2）动物实验

动物实验显示，维生素D受体（VDR）敲除的小鼠自发进展为肝纤维化。1种小鼠模型表明，与对比组相比，通过光疗法增加的25（OH）D和1,25（OH）2D水平能够减少肝细胞炎症，纤维化和凋亡、胰岛素抵抗改良、血清脂联素增加、炎症表达因子TNF-α和TFG-β下降。

（3）临床实验

流行病学证据表明，维生素D水平低的患者对NASH的进展最为敏感。1项荟萃分析发现，与对比组相比，NASH患者的维生素D水平下降26％。1项小型、双盲、安慰剂对比研究将NASH患者随机分配至每2周50,000 IU维生素D或安慰剂，使用4个月。肝酶、胰岛素敏感性、肝脂肪变性等级的差异无统计学意义。但是，在给予维生素D的患者中，hsCRP和丙2醛（MDA）水平均低于脂质过氧化的标志物，表明炎症减轻。目前正在进行1个II期和1个III期临床实验以评估维生素D补充剂是不是可以分别下降血清ALT水平或提高NAS评分。

6.3 与氧化应激相干的目标

6.3.1 GS⑷997

目前正处于II期临床实验（NCT02466516）

（1）作用机制

GS⑷997（Gilead Sciences，Inc.，Foster City，California）是1种选择性小份子细胞凋亡信号调理激酶（ASK1）抑制剂，用于减轻对ROS的促纤维化反应。ROS，ASK1的响应上调激活p38和JNK途径，引诱肝星状细胞增加胶原产生。

（2）动物实验

在小鼠模型中，GS⑷997显示出对肝脂肪变性和纤维化减少，和与NASH进展相干的代谢指标的改良。C57BL/6小鼠喂食西式饮食引诱产生NASH后，将小鼠随机分为对比组或ASK1选择性抑制剂组。ASK1抑制剂医治组的体重和空腹血糖水平显著下降（分别为17％和13％）。另外，AST、ALT和胆固醇的血浆水平下降。在组织学上，相对α-SMA和p-P38表达的下降，脂肪变性减少68％，纤维胶原面积减少84％。

（3）临床实验

GS⑷997目前正处于II期临床实验中，招募具有经活检证实的纤维化阶段F2 / F3的NASH患者，以评估GS⑷997单独使用或与Simtuzumab（1种靶向LOXL2抗体）联合使用的有效性、安全性和耐受性。

6.3.2 Omega⑶（ω⑶）

目前正处于III期临床实验（NCT02466516）

（1）作用机制

ω⑶被归类为α-亚麻酸的多不饱和脂肪酸（PUFA）衍生物。它是通过饮食取得的必须脂肪酸，是细胞膜的关键组分并且有助于改良膜活动性。另外，ω⑶调理膜结合受体和酶。ω⑶ PUFA通过下调结合蛋白⑴（SREBP⑴）和核因子-Y（NF-Y）转录因子的固醇元夙来调理脂肪积累和消除来影响肝脏脂质体内平衡。这致使脂肪生成基因表达的下降，减少肝脏中甘油3酯的存储。相反，它上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α），增进肝脏游离脂肪酸氧化和降解。整体效果是肝内脂质减少。另外，ω⑶仿佛通过抑制促炎细胞因子如TNF-α，IL⑴和IL⑹而发挥保护作用。

（2）动物实验

在啮齿动物中，ω⑶ PUFA已被证明有助于改良脂肪变性、胰岛素抵抗和NASH的终究进展。另外，小鼠模型实验已支持ω⑶s的肝脏保护作用，表明ω⑶s对瘦素缺少型肥胖小鼠肝脏脂肪的变性具有逆转作用。

（3）临床实验

作为具有NASH的潜伏医治作用的Omega⑶s正在I期、II期和两个III期临床实验中进行探索，评估组织学和肝内脂肪含量的变化。迄今为止，尚没有关于人类的有效性数据。

6.3.3 S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）

目前正处于III期临床实验（NCT01754714）

（1）作用机制

S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）是所有哺乳动物细胞中生成的主要生物甲基供体。SAMe代谢主要产生在肝脏中，并且是多种生物化学反应中的主要甲基供体，包括转甲基化，反式硫化和多胺合成。甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）与甲硫氨酸和3磷酸腺苷结合产生SAMe，它将甲基提供给各种激素、神经递质、核酸、蛋白质、磷脂和药物。SAMe通过调理磷脂的甲基化和磷脂酰乙醇胺（PE）与磷脂酰胆碱（PC）的适当比例在膜活动性方面发挥作用。正是这类PE/PC比例可能对保持细胞膜完全性产生作用，并且已触及从脂肪变性到NASH的进展。

（2）动物实验

临床前资料显示，SAMe生物合成和降解中的关键酶分别使MAT1A或甘氨酸-N-甲基转移酶（GNMT）中缺失的小鼠中进展成为NASH和HCC。另外，SAMe水平的下降已显示出增加促炎反应。

（3）临床实验

在多中心临床实验中，62例因酒精性肝病引发的肝硬化患者被随机分配SAMe或安慰剂，医治达2年。全因死亡率无统计学意义; 但是，当排除晚期肝硬化患者（Child-Pugh评分C）时，结果显示死亡率显著下降（29％vs.12％，p=0.025）。目前，在III期临床实验中，在3个剂量水平（1000、1500和2000 mg）的SAMe医治效果正在测试中，以评估甲硫氨酸消除半衰期和肝酶和代谢参数的变化。

6.4 纤维化的目标

6.4.1 Cenicriviroc

目前正处于II期临床实验

（1）作用机制

Cenicriviroc（CVC，Tobira Therapeutics，Inc.，South San Francisco，California）是CC趋化因子受体2型（CCR2）和CC趋化因子受体5型（CCR5）途径的两重抑制剂，在炎症和纤维化进展中具有关键作用。

CCR2和CCR5受体在Kupffer细胞、肝星状细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达，并且当被激活时，增进这些细胞向肝脏的召募，引诱炎症和纤维产生。

（2）动物实验

在巯基乙酸酯引诱的小鼠模型中，CVC与阳性对比地塞米松相比，巨噬细胞和单核细胞迁移减少了62.1％（p<0.001）。CVC还显著下降了NAS分数，并在小鼠NASH模型中显示了Sirius红色阳性区域。

（3）临床实验

由于CVC已在艾滋病病人医治方面进行了更广泛的测试，其安全性状态在很大程度上已确立。它通常耐受性良好，最多见的不良反应报告为恶心，腹泻，头痛，皮疹和疲劳。Cibrivroc在医治肝脏纤维化成年人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床实验（CENTAUR）中正在进行有效性和安全性研究，该临床实验已被FDA批准快速通道用于评估NASH纤维化患者（CRN 1⑶期）对非纤维化恶化NASH的辨识率。

6.4.2 GR-MD-02

目前正处于IIb期临床实验（NCT02421094）

（1）作用机制

GR-MD-02（Galectin Therapeutics，Norcross，Georgia）作为半乳凝素⑶拮抗剂，迄今为止的临床前研究结果是有希望的。Galectins是1组蛋白质，具有能够结合糖蛋白上的触及NASH和肝纤维化病理生理学的末端半乳糖残基的碳水化合物结合的结构域。在正常生理条件下，半乳凝素⑶的表达是普遍存在的，特别是在免疫细胞中，但处于低水平。但是，在急性或慢性炎症状态下，其过度表达可能引诱纤维组织的沉积。

（2）动物实验

Galectin的关键作用通过Gal⑶无效小鼠的实验来证明，Galectin可以禁止肝纤维化的进展，

（3）临床实验

在随机、安慰剂对比的I期临床实验（申请者：吉祥德）中，将NASH和晚期（Brunt stage 3）纤维化患者随机分配至服水组或剂量的不断递增GR-MD-02（2,4和8mg/kg）组。结果发现GR-MD-02是安全的，耐受性良好，没有报告严重的不良反应事件。GR-MD-02 8mg/kg组的FibroTest评分显著下降，其中5项个体血液检测指标与肝纤维化程度共同相干。评分下降主要归因于α⑵巨球蛋白的下降，α⑵巨球蛋白是血浆中具有抑制包括胶原酶在内的蛋白酶作用的主要非免疫球蛋白。FibroScan评估了1组在基线，第38天和第65天的患者（5名来自GR-MD-02组，3名来自安慰剂组）。3例安慰剂组患者肝硬度无变化。但是，使用GR-MD-02医治的5名患者中有3名患者的肝硬化程度比基线下降20％。另外两名GR-MD-02患者比基线减少了50％。虽然获得了使人鼓舞的结果，但由于样本量较小，有待进1步评估。

Galectin Therapeutics正在II期临床中研究评估NASH患者和晚期纤维化患者使用GR-MD-02后肝纤维化和肝硬化的变化。另外一个II期临床实验中，通过测定门静脉压，评估GR-MD-02对门静脉高压和肝硬化NASH患者的肝静脉压力梯度（HVPG）的疗效。

另外氯沙坦和辛伐他汀也被用于NASH的医治。

6.5 凋亡靶点

6.5.1 GS⑼450

目前正处于II期临床实验

（1）作用机制

GS⑼450（Gilead Sciences，Inc.，Foster City，California）表现为有效参与细胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）抑制剂。Caspase活性触发凋亡进程，其中功能性细胞转化为以细胞收缩和核凝缩为特点的凋亡体。凋亡是保持细胞体内平衡的正常机制，但可以在疾病状态，特别是触及肝脏的那些疾病状态中上调。许多肝脏疾病与增加的Caspase活性相干，包括非酒精性和酒精性脂肪性肝炎、慢性乙型和丙型肝炎病毒感染，和胆汁淤积性损伤。

（2）动物实验

临床前的小鼠模型实验数据显示，Caspase抑制剂给药后减少了与甲硫氨酸胆碱和高脂肪饮食相干的凋亡。虽然没有减少脂肪变性、组织学炎症、血浆ALT水平和氧化应激丈量有减少。

（3）临床实验

由吉祥德申办的随机、双盲、安慰剂对比的II期临床实验将124例活检证实的NASH患者分为安慰剂组或1、5、10或40mg GS⑼450组，逐日1次，服药4周。实验结果显示GS⑼450医治组的ALT下降了47％（vs.安慰剂组，p<0.001，）。ALT水平正常的患者百分比从0％升至35％。GS⑼450具有良好的耐受性，最多见的副作用是头痛。没有发现严重的不良反应。

6.5.2 Emricasan

目前正处于II期临床实验

（1）作用机制

Emricasan（IDN⑹556，Conatus Pharmaceuticals Inc.，San Diego，California）为Caspase抑制剂。

（2）动物实验

在1项研究中，小鼠喂食高脂肪饮食，随后发现肝细胞凋亡增加5倍，Caspase⑶和Caspase⑻活性分别增加1.5倍和1.3倍。用IDN⑹556医治可以减少细胞凋亡，下降血清AST和ALT水平。肝脏甘油3酯含量测定肝脂肪变性不变。但是，α-SMA、肝星状细胞活化的标志物和纤维化的替换测定和整体纤维化评分均下降，这表明IDN⑹556可以减弱肝细胞凋亡，并可被用于NASH的抗纤维化医治。

（3）临床实验

Conatus最近申办了1项双盲、随机对比的II期临床实验，其中38名NASH和转氨酶升高的受试者被随机分为IDN⑹556 25mg组或安慰剂组，逐日2次，共28天。发现NASH患者cCK18M / M30的基线水平高于Caspase切割底物。与安慰剂相比，IDN⑹556医治组有30％的下降。虽然医治组ALT也显著下降，但体重、胆固醇、HDL、LDL或甘油3酸酯均未见变化。

IDN⑹556在全部研究中耐受性良好，虽然报导有1名患者有蜂窝组织炎和另外一种急性胃肠道出血。但调查人员都认为这两个事件与医治无关。

7. 潜伏的开提问题

基于NASH靶点的医治药物仅仅到达组织学改良是不够的，它们还应有助于改良NAFLD/NASH患者的代谢状态。更加重要的是可以改良脂质，下降的胰岛素抵抗和体重减轻。所需医治的延续时间还是不明确的。但是，有使人佩服的证据表明，医治可以在未能减肥的患者中长时间使用。因此，毒副作用最小的药物将具有重大优势。与长时间医治评估相干的1个问题是，当前NASH实验的主要结果需要肝脏活检，反复活检在长时间研究中是有问题的。已显示新的非侵入性成像技术对脂肪变性和纤维化的评估是准确的，包括磁共振成像估计的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和磁共振弹性成像（MRE）。但是，NASH的炎症组分依然缺少生物标志物，迫切需要可靠的新标记物。

8. 结论

随着代谢综合征的得病率不断增加，NAFLD的病发率也迅速上升。预防和逆转NASH的医治药物仍有很大的未被满足的需求。由于目前对这类疾病，还没有FDA批准上市的相干药物。由于NASH的病发机制已被证明是复杂且多因素的，所以在登记的II/III期临床实验中有大量的医治方法，包括针对脂肪变性和脂肪生成、免疫调理、氧化应激、细胞凋亡和纤维化的药物。未来的研究应针对寻觅可以改良肝脏组织学，具有有益的血汗管和代谢作用，并证明长时间安全性的药物。

9. 专家观点

已证明NASH的医治是复杂的，并且需要多种途径的靶点。迄今所研究的药物的组织学结果显示出不到50％的改良。 另外，与NASH中NAFL具有差异化的非侵入性生物标志物尚不成熟，如果需要重复肝脏活检，长时间随访可能具有挑战性。MRI-PDFF和MR成像技术的检测肝脏脂肪和纤维化方面已被证明是非常精确的，我们认为在临床实践和临床实验中应斟酌长时间随访。

迄今为止，虽然1些药物已显示出有效性，但长时间影响尚不清楚。事实上，医治的延续时间也还没有肯定，医治终点中的“停止规则”还没有达成共鸣。我们认为，NASH的医治需要使用多种药物来到达最大的医治效果。但是，联合医治将需要针对疾病阶段和严重程度。对NASH和I期纤维化患者，医治方案与III / IV期纤维化患者不同。在前者人群中，脂肪变性和氧化应激的靶点得药物和/或免疫调理剂的组合多是比较好的方法。在后者群体中，抗纤维化剂和免疫调理剂的组合和/或氧化应激靶点的药物多是比较好的医治方法。

另外，有新证据显示，NASH患者可能具有不同潜伏的病理学途径，这是每组NASH患者独有的。这表明NASH患者可以通过表型分类，而不是使用联合医治来到达比较好效果，针对潜伏病理进程的医治多是更好的医治选择。个性化医学的这类方法期待更多的临床证据。最后，应斟酌和修改与NAFLD和NASH相干的风险因素。例如，NAFLD/NASH与血脂异常有关。鉴于NAFLD / NASH患者的死亡率可能与血汗管疾病相干，而他汀类药物可能改良NAFLD/NASH，因此可被认为是医治方案的1部份。

进1步的研究将指点我们对NAFLD / NASH患者的比较好医治方法。在接下来的几年中，必须肯定哪些药物是最有效的和有最不利的影响。我们还认为，要到达组织学检查结果最大辨识率的联合疗法的概念需要进1步探讨。

同时，我们还需要建立：

（1）长时间监测疾病的策略（如使用MRI技术或新的准确无创生物标志物）；

（2）NASH医治中的终止点（如MRI等高质量成像时脂肪变性的解决）。

我们预计数个新药将在未来几年内取得批准，其次是接受针对疾病的医治策略，例如联合医治和/或个性化医学。总之，这是1个医治NAFLD/NASH获得进展的激动人心的时期。目前正在开发多种药物，许多NAFLD / NASH患者可能很快就有能力有效减缓乃至逆转疾病的进程。

参考文献

Mazen Noureddin, Alice Zhang & Rohit Loomba. Promising therapies for treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Expert Opinion on Emerging Drugs, 21:3, 343⑶57, DOI: 10.1080/14728214.2016.1220533

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