非酒精性脂肪性肝炎新药研发（上篇）
非酒精性脂肪性肝炎新药研发（上篇）
----未被满足的临床需求和现有医治药物概况
1、简介
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是氨基转移酶（转氨酶）水平异常的最多见缘由，已超过慢性丙型肝炎感染而成为慢性肝病和肝硬化的最多见病因。特别是在最近210年来，其得病率1直在稳步上升，也间接反应出了肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗的普通人群数量的上升。据估计，NAFLD已影响到30%的普通人群和60⑻0%的2型糖尿病患者。
在NAFLD中，包括伴随少许炎症的偶发性肝脂肪变性的1系列情况，一样被界定为非酒精性脂肪性肝（NAFL），NAFL也是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的非进展性亚型。NAFL被许多专家认为是“代谢综合征新的组成部份”，而NASH则是需要初期干预的进展情势。1般认为，NAFL属于良性病程，而15~20％的NASH患者则进展为肝硬化。但是最近的研究表明不单单NASH，NAFL一样可以进展为纤维化。1项研究表明，NAFL患者进展为1期纤维化需要超过14.3年时间，而NASH患者仅需要7.1年。高血压和低天冬氨酸氨基转移酶（AST）与活检时丙氨酸氨基转移酶（ALT）的比例均与纤维化的进展相干。
虽然数种生物标志物和成像技术可以帮助辨别NAFL和伴随纤维化的NAFLD，但NAFL和NASH之间只能通过活检肯定。另外，NASH是发展成为肝细胞癌（HCC）的主要危险因素。NAFL发展NASH的病理生理学是复杂的，目前尚不被完全了解。
2、临床需求
目前还没有FDA批准用于医治NASH的药物。
1线医治方案是生活方式的改变，特别是调剂饮食习惯和运动。但NAFLD患者应遵守的饮食类型目前还没有普遍共鸣。但是建议增加ω⑶脂肪酸和健康食品（例如水果和蔬菜）的摄取量。在NAFLD患者中还建议减少饱和脂肪，碳水化合物和甜味饮料（包括果糖）的摄取量。美国肝病研究协会（AASLD）建议NAFLD患者减轻3⑸％的体重以改良脂肪变性，乃至减轻高达10％的体重以改良坏死性炎症。但是，这些目标可能只会有轻微的改良，并且可能需要额外的减肥行动才能表现出显著的效果。减肥对许多患者来讲是很难实现和保持的，因此迫切需要开发药物医治选择。
几项研究中报导了NAFLD的长时间研究结果，这些结果表明：
（1）NAFLD患者死亡率高于空白对比组。
（2）血汗管疾病是最多见的死因。
（3）NASH的肝脏相干死亡率较高。
因此，NASH的预防和逆转已被广泛关注。目前关于NAFLD新药的研究领域包括致使改变与胰岛素抵抗、脂肪生成、脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化有关的系统性靶点。
3、现有医治手段
3.1维生素E和吡格列酮
具有里程碑意义的PIVEN临床实验评估了维生素E和吡格列酮的疗效。随机分组了247名无糖尿病的NASH受试者。（1）吡格列酮的逐日剂量为30mg；（2）维生素E的逐日剂量为800IU；（3）安慰剂组，为期96周。
本研究的主要终点是NASH组织学特点的改良，特别是NAFLD活动评分（NAS）。次要终点包括血清ALT和AST水平的下降，肝脂肪变性和小叶炎症的下降和NASH的辨认率。
研究结果表明：
（1）与安慰剂相比，维生素E的NAS评分改良率高（43％vs.19％），而吡格列酮的改良没有差异。
（2）维生素E和吡格列酮对全部次要终点都有显著意义。
虽然这项实验显示出对NASH组织学特点有所改良，但维生素E的临床利用遭到缺少对NASH长时间影响的了解和对其他患者群体（例如糖尿病和已知肝硬化患者）研究的限制。另外吡格列酮是应当谨慎使用的，由于其不良反应包括即便停用药物后的体重增加，这会抵消患者的减肥所付出的努力。
3.2淫羊藿酸
胆汁衍生物淫羊藿酸（OCA），是FarnesoidX核受体激活剂。
在NASH医治（FLINT）实验中接受了FarnesoidX受体配体药物的测试。在这项为期72周的多中心临床实验中，283名非肝硬化NASH患者被随机分组，每天接受OCA25mg或安慰剂。
主要终点是中心评分的肝组织学改良，这类改良包括NAS最少降落2分，而且从基线到医治结束时未出现纤维化恶化。根据24周计划中期分析，ALT出现相对⑵4％的变化（p=0.0024），其中64例患者终止了医治。110名OCA患者中有50％（45％）医治后活检显示出NAS评分的改良;而与安慰剂组109例中的23例（21％）显示出改良相比，具有显著差异（P=0.0002）。但是两组之间终究的NASH结果没有差异。OCA医治组显示甘油3酯、低密度脂蛋白胆固醇升高和HDL的轻度下降，因此有必要进行长时间监测。另外，OCA组有23％的患者报告出现瘙痒。
虽然肝组织学改良提供了使人鼓舞的结果，但长时间的影响还是未知的。但随着OCA的停用，肝酶的改良作用产生倒退。这表明为了取得OCA的医治效果，长时间给药是必要的。因此有必要进1步评估，以肯定长时间有效性，安全性和耐受性。
3.3己酮可可碱
几项小型研究评估了己酮可可碱对肝脏组织学的影响。在其中1项研究中，每天给予NASH患者己酮可可碱1200mg，延续1年。与使用安慰剂相比，发现脂肪变性和小叶炎症具有统计学意义的显著改良。
另外一项实验也证实了己酮可可碱具有脂肪变性和细胞膨胀的改良作用（p<0.05）。虽然肝脏组织学产生改良，但代谢参数和血清转氨酶没有改良。报告的不良反应包括恶心呕吐。需要进1步的研究来探讨其疗效。
3.4小结
AASLD指南建议减肥作为1线医治方案。每天800IU的维生素E是NASH的非糖尿病患者的1线医治方案，但不推荐用于糖尿病、非肝脏活检证实、肝硬化或隐源性肝硬化的NAFLD患者。吡格列酮可用于经活检证实NASH的非糖尿病患者医治，但长时间安全性还没有肯定。
4、开发目标
目前上述药物已显示出具有不利的不良反用和未知的长时间疗效。由于减肥常常难以坚持，因此迫切需要新的医治药物。
现有药物开发的目标包括：
（1）具有较少副作用和对血汗管和代谢有益的NASH医治药物；
（2）通过减少门静脉压力，改良组织纤维化和/或预防进展和调理失代偿作用来逆转纤维化。
5.NASH的病理生理学
对脂肪变性和NASH基础病理生理学机制，虽然已提出了1些理论，但还没有得到充分的认可。下面强调几个未来药物的靶点通路。
普遍认为，NAFLD的进展来自于肝脏脂肪积累的“第1击”。通常与肥胖和代谢综合征有关的高胰岛素血症和胰岛素抵抗会致使肝脏中甘油3酯的积累。这个进程触及到以下方面的失衡（1）脂肪组织内的脂肪分解（甘油3酯水解成游离脂肪酸和甘油）；（2）饮食摄取量；（3）肝脏中新生成脂肪，加上来自于肝脏的过剩脂肪的处理失调。游离脂肪酸可以通过各种方式被利用，包括β-氧化，从肝脏输出为非常低密度脂蛋白（VLDL），或重新酯化为甘油3酯并作为脂肪滴贮存。因此，整体脂肪积累可能来自增加合成，减少脂肪消耗，或二者的组合。
除脂质积聚以外，需要多重“第2击”来引发炎症、细胞损伤和终究的纤维化。“第2击”包括促炎症细胞因子、氧化应激、铁积聚、线粒体功能障碍、肠肝轴线改变和内毒素。目前认为，活性氧（ROS）的增加是NASH进展的主要缘由之1。脂肪酸的代谢主要通过产生在肝脏中的线粒体β-氧化来完成。但是，这类酶进程可能会被过量高的脂肪酸水平所压倒。1旦线粒体能力耗尽，β氧化被分流到平滑的内质网和过氧化物酶体，其不经意地产生包括引发氧化应激和促炎症途径活化的ROS的副产物。
慢性炎症的存在与NAFL与NASH的进展密切相干。这类介导通过转化生长因子β（TGF-β）信号传导途径进行，该途径可以激活Kupffer细胞并影响促炎细胞因子（TNF-α）、白细胞介素⑹（IL⑹）和炎性细胞因子IL⑴β的表达。目前已发现NASH患者中血清TNF-α水平升高的现象，并与组织学严重程度相干。TNF-α增进胰岛素抵抗，致使肝脂肪变性增加的恶性循环。值得注意的是，其他信号通路，包括FarnesoidX受体（FXR）、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、维生素D受体（VDR）、肝X受体（LXR）和类维生素A受体都被认为是预防和逆转NASH的医治靶点。
免疫细胞的活化和细菌微生物组织的改变也与NASH的病发机制有关。Toll样受体（TLR）通过感染细菌和病毒在先天免疫系统中发挥关键作用，使得病原体入侵宿主并加载宿主反应。刺激TLR引发免疫细胞的促炎性级联反应。但是，在NASH中，相干的细菌过度生长和膜通透性的增加。这致使肝脏中TLR激活水平的增加，进而致使炎症引发连续的组织损伤状态。另外，细菌过度生长致使醇和脂多糖的生成，这二者都能上调肝脏Kupffer细胞中TNF-α的产生，增进炎症反应。
几近所有慢性肝病（包括NASH）的常见终究途径是纤维化，其特点是胶原蛋白在细胞外过度沉积。纤维化的终究状态肝硬化是门静脉高压相干的并发症，并且是HCC的危险因素。
纤维化的预防和逆转都表现为引诱性医治干预，潜伏目标包括：
（1）通过PPAR调理来减少肝星状细胞的活化；
（2）抑制增进肌成纤维细胞存活的血管紧张素；
（3）抑制胶原的间质交联；
（4）抑制其他生长因子如成纤维细胞生长因子（FGF），血小板衍生生长因子（PDGF），结缔组织生长因子（CTGF）和TGFβ⑴。
本文下篇将列出目前处于II/III期临床的药物，并总结其作用机制及其开发进展。
参考文献
Mazen Noureddin, Alice Zhang & Rohit Loomba. Promising therapies for treatment of nonalcoholicsteatohepatitis.Expert Opinion on Emerging Drugs, 21:3,343⑶57, DOI: 10.1080/14728214.2016.1220533
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