深度 | 肝癌新药终于取得突破，这6点应该了解

肝癌是个“穷人癌”，全球1半以上的患者都在中国。

肝癌也是个麻烦的家伙，医治的药物非常有限。即便最经常使用的索拉菲尼，也是矮子里面充高人，效果其实1般。但在过去1周以内，这些患者接连收到两条真实的好消息：

1：靶向药物Stivarga被批准上市用于医治肝癌。Stivarga基本可以看做索拉菲尼的升级版，都是多靶点的激酶抑制剂。这是近10年来首个被FDA批准的肝癌新药，也是第1个临床证明对索拉菲尼耐药肝癌患者有效的新药。

2：免疫药物PD1抑制剂Opdivo在肝癌2期临床实验中表现不错，数据发表在著名的《柳叶刀》上。目前药物已进入大范围3期临床实验，不出意外的话，上市只是时间问题。

今天主要展开聊聊很多人关心的免疫医治。

PD1抑制剂医治肝癌效果如何？

临床实验中，20%的患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤没有长大，加起来，有~65%患者的疾病得到控制。

首先，“20%肿瘤显著缩小”这个结果，看着不咋的，但对肝癌这类死亡率高，没有甚么好药的疾病来讲，是非常好的结果了。大家可能不知道，现在肝癌标准医治药物索拉菲尼，当年临床实验的时候，只有2%⑺%的患者肿瘤缩小！

从2⑺%到20%，绝对是个质的奔腾。

何况，参与临床实验的患者很多已接受过其它疗法，身体状态包括免疫系统其实不是比较好。如果用于免疫系统状态更好的患者，或使用组合疗法，效果也许还能更好。

PD1抑制剂对肝炎病毒阳性患者有效么？

有效！

由于中国肝癌患者中，绝大多数是肝炎病毒携带者，这个答案非常重要。

这次临床实验中，专门同时挑选了3类患者：乙肝病毒携带者，丙肝病毒携带者，无肝炎病毒患者。

从最后的结果来看，这3组没有显著差别。看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差（缩小率14% vs 20%，控制率55% vs 64%），是不是真是如此，还需要后续大型临床实验证实。

不但疗效不太受影响，这次实验更大的意义，是证明安全性也不受影响。

由于病毒和免疫系统之间关系也很复杂，因此科学家1直担心通过激活免疫系统医治癌症，会在肝炎病毒携带者身上引发意想不到的副作用，比如过度的免疫反应，或本来潜伏的病毒突然爆发乃至突变。

正由于如此，以往所有的PD1免疫疗法实验，都谢绝接受携带肝炎病毒的患者。据我所知，这是第1次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据。

还好，临床实验证明了，PD1抑制剂对乙肝和丙肝病毒携带者来讲，整体仍然是安全的，并没有出现意外毒副作用。

1个好药，安全，有效，缺1不可。这让很多人松1口气。

接受过索拉菲尼医治的患者可以用免疫疗法么？

可以。

这次实验中，57位接受过索拉菲尼医治并耐药的患者中，肿瘤缩小的比例21%，没有接受过索拉菲尼医治的患者，这个数值是23%，几近1模1样。

从疾病控制率（肿瘤缩小+肿瘤不变）来讲，医治过的患者是61%，没医治过的患者是75%，看起来有差别，但由于患者数量比较少，这并没有统计学上的差异（75%和61%之间，只差了7位患者）。

总而言之，这次的结果证明索拉菲尼耐药后，仍然可以尝试PD1免疫疗法。

（本次实验各组患者的疗效总结）

应当先用免疫疗法，还是先用化疗和靶向药物？

这是个价值几10亿美金问题。

从公司后续临床实验设计来看，PD1药物的目标是成为肝癌医治1线药物，给所有新诊断患者使用。

从商业上来说，这非常公道，由于越早使用，患者数量最大，销量也会最大。

但站在科学角度，1上来就用免疫药物，其实不见得1定是最优选择。

目前对免疫疗法应当甚么时候用比较好，科学上仍然存在很强的争议。

我之前就写过，化疗，放疗，靶向药物，都会对免疫系统产生复杂的影响，先使用这些疗法，也许能帮助免疫医治。

事实上，多种癌症的临床实验数据都显示，把PD1药物用于2线医治（先化疗）的时候，整体响应率比用于1线医治要高。

这里面的具体缘由还不清楚。有1个理论是说先用化疗药杀死癌细胞，能释放癌细胞里的抗原，帮助免疫系统辨认肿瘤，因尔后续再用免疫药物，效果会更好。

这次肝癌的临床结果也有1个很有趣的事儿：接受过索拉菲尼，并且耐药的患者中，罕见地出现了2个完全响应者，也就是肿瘤消失不见。没有接受过索拉菲尼的组里面没有这样的情况。

这是偶合？还是提早使用索拉菲尼能帮助免疫疗法？值得研究。

后续最值得研究的问题是甚么？

我认为有俩：

1：找到对PD1药物响应比较好的那20%患者。

2：开发出能更好帮助剩下80%患者的新药。

所有的抗癌新药，包括免疫药物都很贵，因此不管对社会还是个人，“精准用药”都有巨大的价值。如果有效，再贵都值得想办法。如果无效，再便宜都是浪费。

相对很多靶向药物，目前免疫疗法还非常不精准，很多尝试的患者其实并没有从中受益。这次临床实验尝试了用PD-L1的表达量作为标记物，但看来效果其实不理想。

如何找到更准确的预测标记物，把钱花在刀刃上，是所有科学家努力的方向。随着临床实验愈来愈多，真实患者上的研究数据愈来愈多，相信早晚会有突破的。

对剩下的80%患者，单独使用PD1药物不是比较好选择，这就需要开发新药，或开发新的组合疗法。

这次实验的局限是甚么？

1：这是1个初期实验，患者数目还比较少，因此20%这个比例还需要在更多临床实验来证明。刚才说了，这次看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差。由于中国多数患者是乙肝病毒携带者，通过后续大型临床实验获得准确数据非常重要。

2：缺少对比组。这次并没有进行随机对比，虽然对照历史数据，这次的结果无异是好的，但谁也不敢100%保证这次参加实验的患者不是天然“骨骼清奇”，存活时间本来就更长。要严格说明PD1免疫疗法对肝癌的效果，必须进行随机对比双盲实验。

目前，3期临床实验正在进行（编号：NCT02576509），我查了下数据库，发现已停止招募了，说明极可能需要的患者数目已够了，正在追踪和统计数据中。

1起期待好消息把！

参考文献：

1：Nivolumab inpatients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label,non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017Apr 20.

2：Sorafenib inAdvanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378⑶90

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