基于QbD的工艺设计实例（整个研发流程）

参考FDA推荐的QbD在药品仿造中的利用实例-速释片，我们侧重讲授1下QbD方法在工艺设计当中的利用，重点关注研发思路和利用进程。下面我们介绍的实例与FDA的有所不同，不具有FDA的观点及立场。FDA推荐的实例为进行基于QbD的药品研发和向FDA注册申报和审评监管提供直接、具体和系统的科学指点，具有历史性意义，接下来我们仔细研读实例。

我们介绍的实例为：速释片，暂且称它为样品1，规格10mg，仿造药，采取原料药1经干法制粒工艺制备而成，未进行包衣。原研（以下简称对比药1）产品为速释片，规格、外观大小等与自制样品1相同，无刻痕，也未包衣。

请注意：在实行本实行例时，为了能准确了解物料、中间体和成品的各种特性，应仔细评估测试数据的变化在多大程度上遭到所用分析方法本身的影响，以确保测试数据能反应真实情况。方差分析（ANOVA）常被用于对测试系统进行评估。这类评估可以定量辨认不同来源的变量，包括但不限于仪器之间、操作人员之间及样品之间。特别是，本实行例中多处采取Doe。在Doe研究中，产品质量属性的数值随处方和工艺变量的变化而变化。此时，对测试系统和分析方法进行评估，确保其有能力获得真实数据，就显得更加重要。

本实例仅用于概念示范，目的在于说明药品研发进程中如何实行QbD。虽然已试图让本实例尽量切合实际，但真实产品的研发和向监管部门实际提交的申报资料可能与本实例不同。由于篇幅所限，本实例未按CTD格式等申报要求显现全部Doe实验数据和所有ANOVA结果与各类图表，仅给出了1部份。

采取QbD方法进行自制制剂仿造的工艺设计进程以下图所示，按前后顺序，研发实验工作主要包括：

对比药1测试

原辅料相容性研究

实验室小范围粉末直接压片与干法制粒工艺可行性研究

处方开发与理解1：原料药粒度散布和内加辅料用量研究

处方开发与理解2：外加辅料用量研究

制备具有不同原料药粒度散布的样品，并进行人体生物等效性预实验

预混工艺开发与理解：原料药粒度散布和转数的影响

用于肯定混合终点的在线近红外光谱检测方法的建立

干法制粒和整粒工艺开发与理解：辊压、辊隙、整粒速度和整粒筛孔的影响

终混工艺开发与理解：硬脂酸镁比表面积和转速的影响

压片工艺开发与理解：主压片力、压片速度和薄片相对密度的影响

中试申报批样品制备，并进行人体生物等效性实验

基于QbD的工艺设计进程（以仿造药某速释片为例）

1、如何肯定QTPP和产品CQA

自制制剂的QTPP

自制制剂的CQA，对该产品，含量，含量均匀度，溶出度，溶出曲线和有关物资被肯定为有可能遭到处方和或工艺变量影响的CQA。因此，在随后的处方和工艺开发与理解中将对这些属性进行详细研究与讨论。另外一方面，那些不大可能受处方和或工艺变量影响的CQA，包括鉴别、残留溶剂和微生物限度，将不会进行详细的讨论。但是这些CQA还是QTPP的目标要素，尚需通过良好的质量体系来保证。

自制制剂的CQA

2、产品的开发和理解

1、处方前研究

对比药1分析与测试

（1）临床利用

对比药规格20mg，于2002年获准上市，用于医治稳定型心绞痛。该药为1种未包衣的无刻痕速释片。对比药说明书中的逐日用量为40mg（每次1片，1天两次），餐后服用。应整片直接吞服，温水送服。

（2）药代动力学

对比药口服和吸收良好。Tmax约为2.5h，平均绝对生物利用度约为40%。半衰期（t1/2）约为6h.

（3）药物溶出

原料药为BCSII类，由于溶解度低，药物溶出成为吸收的限速步骤。因此，需要对对比药溶出情况进行充分研究。FDA对该产品推荐的溶出度法【USP2法】，溶出介质为900ml添加了2.0%SLS的0.1mol/l的HCL，转速为75r/min。溶出介质保温在（37±0.5）℃，药物通过紫外分光光度法进行测定，检测波长为282nm。药物溶出也在不同pH溶出介质（pH4.5乙酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液）中进行了测定，介质中也添加了2.0%SLS。对比药在不同介质中溶出以下，结果表明，对比药呈快速释放，且基本不受溶出介质pH变化影响

对比药在不同pH介质中溶出度（%）

（4）理化性质

总结对比药的理化性质，包括对杂质A在邻近有效期产品中的含量测定

（5）处方组成

根据对比药说明书，专利文献和对药品的逆向分析，肯定了辅料用量，每种辅料用量范围符合FDA非活性成份用量范围。

2、原辅料相容性实验及辅料等级、供应商

原辅料相容性结果

根据原辅料相容性结果，自制制剂采取与对比药1样的辅料。辅料等级和供应商根据资质符合情况选择。

辅料类型、等级与供应商选择

3、包材选择

对比药的包装为白色不透明高密度聚乙烯（HDPE）瓶，并带感应密封垫圈和儿童安全盖。自制制剂与对比药包装相同。此包装具有充分遮光、防热、防氧化和防潮等特性。

自制制剂包装情势

4、人体生物等效性预实验

为了了解原料药粒度散布与体内释药行动之间潜伏的关联性，并肯定可能具有生物等效性的原料药粒度散布的上限，在6粒健康受试者中进行

药代动力学实验结果

3、中试放大原则

此描写适用于将工艺放大至中试范围（50.0kg）的原则，目的是为了中试放大生产。相同的工艺放大原则也将适用于批准后的商业化生产。

本实例触及的工艺范围可小结以下。

（1）小试范围（处方开发和理解）：批量约为1kg，产量约为5000片

（2）小试范围（工艺开发和理解）：批量约为5kg，产量约为25000片

（3）中试范围：批量约为50kg，产量约为250000片

（4）商业化生产范围：批量约为150kg，产量约为750000片

中试批（中间体）检测结果

中试批成品检测结果

4、人体生物等效性正式实验

对中试批进行了由36名志愿者参加的随机、单剂量、双交叉空腹人体生物等效性正式实验。结果显示，该中试自制制剂与对比药生物等效。对Cmax和AUC，90%置信区间均符合80%⑴25%生物等效性要求。同时进行了进食状态下正式生物等效性实验，结果合格（数据未给出）。与对比药类似，食品对自制制剂的药代动力学参数无明显影响。

人体生物等效性正式实验结果

标签：