新药开发，一场必须夺冠的比赛

——新药开发中医学转化的重要性

在足球锦标赛中，每场比赛都是1个里程碑，每一个里程碑的铸就才能铺垫出最后夺冠的希望。新药开发的进程，就犹如足球锦标赛1样，但比之更残暴。虽然可能没有夺得最后的冠军，但在足球锦标赛中仍可收获光荣、尊重和掌声，但对新药开发而言，这1切就是零。

在新药开发之路上，如何才能使得每一个里程碑成为坚实奠基，进而使我们期待的丰碑高高屹立？我们需要清晰认知，不敢懈怠。最近刊出的1篇题为《Theimportanceoftranslatabilityindrugdiscovery》的文章中，讨论到了目前在新药开发进程中各个阶段存在的局限和缺点，进而分析了新药研发中埋留的隐患和酿成的风险。文章题目中的translatability（转化性），笔者的理解角度是，转化性的目的就是使新药开发中的成功基因如何能够1环接1环的传递下去，就像是接力赛中的接力棒，成功的交接才有最后夺冠的希望。如果掉棒，乃至首棒者抢跑或跑偏还浑然不知，结果只能是徒劳无功。在这篇文章中，作者揭露了药物发现中每一个环节的明暗两面，显示出从每一个环节取得的误导性数据或误解可能致使的失败。笔者整理了文章内容，与读者分享。

1、简介

“转化性”在药物发现中起着决定性作用，决定了多年的努力能否获得成功。在新药开发的漫长进程中，真实的转化是指在生物化学评估，体外实验，体内评估和终究临床视察结果始终保持1致。

通常，药物发现从最简单的环节（例如生物化学测定）开始，并且继续使用更加复杂的模型，进而组成开发进程中的实验链（从简单到复杂）。明显，进行的实验链中每一个环节反馈的信息将告知研究者，开发是不是应当继续进行或停止并重新斟酌。正如文章中被反复提到的，我们应当总是意想到这1进程中每一个环节的优缺点。例如，虽然体外实验不会引发杀死动物的伦理问题，但它们缺少多细胞生物的复杂环境，并且不能完全预测目标化合物的生物动力学特点。但从这个实验链取得的数据可以描绘出目标化合物药效学-药代动力学（PK/PD）的全貌。这类转化性可以免实验链断裂，并与终究的成功具有直接相干性。在没有转化性的情况下，我们就会非常担心临床前的研究结果不1定与临床结果相干，这会使得我们对药物成功上市缺少信心。

2.临床前阶段

2.1计算机摹拟

摹拟生物环境和进程的计算模型有助于我们预测目标化合物在细胞或人体内的行动。为此，基于计算机辅助的基因组学、蛋白质组学和代谢组学的研究方法已被用来肯定药物的作用靶点。目前已注意到使用基因组学和精准医学实践更加可行。例如，目前最早进的技术可使我们能够根据遗传改变来为特定的肿瘤患者提**准的医治药物。另外通过使用计算机摹拟技术，可以基于亲水/亲油性，极性，电荷和份子大小等因夙来检验药物逾越血脑屏障的能力。但是应当指出的是，虽然药物靶点和载体的表征研究获得了进展，但生命系统是1个具有复杂组成部份的网络。计算机摹拟只能提供给我们1个关于化合物如何在我们的身体中作用，但不能对药物的具体行动作出明确预测的初步概述。

2.2体外研究

体外研究是通过从器官、组织或细胞培养中分离得到的细胞来完成的，并且在细胞和份子生物学，生物技术，药理学和毒理学中被广泛利用。一样，离体实验使用的是从动物身上提取的功能器官。这些模型使用的是均匀的，特点性的细胞，在需要复制，但不需要动物测试，并在提供作用机制数据方面，这类方法是经济的。

另外一方面，使用不包括活体背景的体外模型，需要特别关注转化性，下面是体外研究的优点和缺点的例子：

a.在体外实验中，不存在许多激素和营养因子和与其他细胞的异质性和相互作用。

b.1般来讲，在我们的身体中，化学物资在肝脏中被代谢。虽然可以将肝酶提取物加入到培养物中，但其实不能完全摹拟体内产生的代谢进程。

c.极性化学物资在尿液和粪便中的排泄是1个延续的进程，这在体外实验中是不存在的。另外在体内条件下，化学物资可能积聚在某些器官或组织中，致使它们长时间暴露于生物体。

d.具有有限寿命的原始正常细胞优于转化的细胞系，但是后者被更频繁的使用。这些细胞通常经历了生物医学修饰和传代培养进程。因此，将从这些细胞取得的数据外推到正常细胞可能存在误导性。

e.正在逐步发展的药物纳米制剂及其毒理学和药理学性质还没有完全了解。体内评估不能描绘其所有的行动，由于它们在体内的行动不同于常规制剂（例如聚集致使的产生更大份子的高风险或它们可能与体内的蛋白产生相互作用等）。

总而言之，所有上述各点便可能致使体外数据的被误解。例如药物可能表现出有希望的活性并且在体外看起来有效，但是在体内或人体中不能发挥类似的有益特性，便可能是由于它不具有高生物利用度或可能对体外模型中不存在的组织和器官具有毒性作用。另外一个例子是在癌细胞中具有抗氧化性质的化学物资的抗癌作用。由于培养的癌细胞会产生高水平的活性氧，所以这些结果可能不1定在低级正常细胞培养物中被重现。应当注意的是，虽然不能代替体内研究，但计算机和体外研究的组合可以提供初步的PK数据。

2.3体内研究

虽然在人体中进行的实验能使取得不相干的风险最小化，但由于目标化合物的不良反应完全不可预测，因此直接进行人体实验无疑是不道德和不可行的。除评估目标化合物的毒理作用外，对创新药物的巨大需求迫使科学家们使用不同的动物。因此，动物实验提出了伦理问题，研究人员应遵守道德准则并减少动物的使用数量。但是，从体内研究取得的数据没法估计目标化合物对人类的活性作用和未来命运。例如，从大鼠到人体，由于体重/身体体积比和药代动力学性质（即吸收，散布，代谢和排泄模式）都有差异，因此动物研究结果对人类的外推应谨慎进行。另外，不肯定因素是毒理学家在推断人体（异源群体）的体内研究（从1组同源动物取得）的结果时遇到了另外一个问题。

好的1面是动物模型为我们提供了1个复杂的系统，但应当记住，这些模型代表了某1特定人类疾病的1个特定方面，但并没有描绘出其所有的特点。在这方面，医治期间所选择的物种、主观评估的保证和每组中的动物数量都是非常重要的。为了可以从动物模型取得更可靠的数据，应斟酌人与动物模型之间特定疾病性质的类似性，应评估模型的预测价值（虽然困难），并且应评估靶点在人类和动物中的作用（例如，β⑶受体参与啮齿动物代谢，但在人类中不起相同的作用）。另外，使用免疫缺点动物进行的人类细胞或组织移植的人源化小鼠模型（异种移植模型）用于肿瘤研究。由于这些小鼠可能具有不同程度的免疫缺点，进而致使从动物模型取得的数据与临床结果之间的相干性较差。在这方面，应当指出的是，肿瘤微环境可能会影响实验，由于原位移植（即与得到人肿瘤细胞器官相同的动物器官）肿瘤的转移几率高于异位（皮下）。总而言之，即便在精心设计的动物实验中，人与动物之间的差异也可能削弱数据的转化性。斟酌上述所有要点和采取更加严格的成功标准将会增加我们成功的机会。

3.临床阶段

临床前实验完成后，候选药物进入临床实验阶段。但是，在过去10年间，随着临床阶段的退出率急剧上升，没有通过最后阶段的药物数量迅速增加。只有不到5分之1的临床实验药物上市后得到了市场的认可。另外，III期临床实验的退出率超过最高退出率的50％。通过改进临床前研究、使用临床实验证据（在相对较短的时间内对少数患者群组）、增强药物传递系统、使用适合的PK/PD模型和预测生物标志物，可以不同程度的避免临床的失败。关于预测性生物标志物，使用影响特定生物标志物或具有明确靶标的药物可能会增加临床成功率。

4.小结

候选药物的临床前研究结果有助于科学家评估其潜价值，然后再在人体中进行研究。但是，应当注意，虽然从所有上述方法取得了宝贵的数据，但药物到达临床阶段还存在着相当大的失败率。换句话说，临床前阶段的成功其实不1定能够转化为理想的临床结果。在药物发现中起关键作用的转化医学解释了临床前数据如何用于临床阶段，旨在增加药物开发的成功率。通过相干方法评估了1般转化性评分（较高分数反应了临床前数据的可靠性更高，是最有希望的临床结果），并且显示出从转化性评分取得的数据与项目的成功或失败具有1致性。1般来讲，评分揭露了药物开发进程，以便认识（并优选纠正）缺点，并肯定项目的优势。但是，这个分数不是绝对的，由于还要斟酌其他的可能性（即低分不排除成功，而高分数不能保证）。斟酌到新药开发要花费数百万美元、数千小时和大量的精力，特别首先要斟酌人类接受新药医治的风险，制药业有必要提高临床前阶段使用方法的可靠性，从而更有信心肠选择药物靶标，这些都使得从临床前阶段的每一个环节取得的数据更加可靠和可靠的外推，以便利用于下1个环节。当到达这个水平时，更高的转化性将下降临床实验的失败率，并增加药物发现的成功机会。

参考文献

Ramin Rezaee & Mohammad Abdollahi.The importance of translatability in drug discovery.Expert Opinionon Drug Discovery.12:3,237⑵39,DOI:10.1080/17460441.2017.1281245

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