抗癌家族：PD-1/PD-L1免疫疗法

PD⑴/PD-L1免疫疗法是当前备受注视的新1类抗癌免疫疗法，其利用人体本身的免疫系统抵抗癌症，通过阻断PD⑴/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有医治多种类型肿瘤的潜力。

PD⑴是programmeddeath⑴程序性死亡份子的简称，是最近几年来发现的1种细胞膜蛋白受体，调理免疫细胞功能的1个关键哨所，PD-L1是PD⑴的配体，PD⑴与PD-L1结合后可提供抑制性信号，引诱T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。因此，PD⑴会禁止T细胞全力攻击“入侵者”，如果“阻击”PD⑴，那末T细胞遭到的束缚会被消除进而可以保证T细胞全力对抗癌细胞。

虽然PD⑴/PD-L1抗体为广谱抗癌药，但其实不是对所有晚期肿瘤病人都有效，它只对不同癌症的1部份病人有效果。相干资料显示，仅对约30%的肺癌患者有效；若病人的肿瘤组织为PD-L1阳性，抗癌作用可提高50%左右，对何杰金淋巴瘤有效力接近90%，黑色素瘤有效力达40⑸0%，膀胱癌50%，消化道和肝癌的有效力也在30%左右。对有效的病人，PD⑴/PD-L1医治可以明显提高存活时间。

目前，PD⑴/PD-L1免疫疗法FDA共批准4个药物上市，占据较大的市场份额，第1个上市药物：Keytruda（pembrolizumab）；第2个上市药物Opdivo（nivolumab）；第3个上市药物Tecentriq（atezolizumab）；第4个上市药物Bavencio（avelumab）。

1、Keytruda

【英文商品名】Keytruda

【英文药品名】Pembrolizumab

【中文药品名】派姆单抗

【生产厂家名】默沙东

2014年09月04日，美国食品药品监督管理局（FDA）授权加速批准Keytruda（pembrolizumab）上市许可，获批剂型为静脉注射剂，规格为50mg/vial，其用于医治不可切除或转移的黑色素瘤。Keytruda是美国FDA批准的第1个PD⑴免疫检测点抑制剂，作为新1类肿瘤疗法，Keytruda证实在包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、脑胶质瘤、结肠癌、霍奇金淋巴瘤等晚期癌症医治方面有明显疗效，有望实质性改良患者生存期。

Keytruda近两年市场销售情况：

临床实验情况及研究进展：

用于医治：1、不能手术切除的或转移性的黑色素瘤。2、经FDA批准检测方法检测出PD-L1表达的转移性的非小细胞肺癌和使用含铂化疗方案医治失败的非小细胞肺癌患者。3、 EGFR和ALK肿瘤基因组突变的患者应先接受FDA批准的医治方案失败后才能接受Keytruda的医治。

在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心（KimmelCancerCenter）的肿瘤内科学副教授曾报导指出，MPDL3280A这1具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期3阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。

2015年11月04日美国Incyte制药公司表露，其选择性的IDO抑制剂Epacadostat和默沙东抗PD⑴单抗Keytruda联合使用在1个初期临床实验中显示良好的疗效和安全性。

2015年12月19日FDA批准Keytruda用于晚期黑色素瘤的1线医治，对BRAF变异和野生型患者均适用。同时FDA也批准了Keytruda作为2线用药医治使用CTLA⑷抗体Yervoy后复发黑色素瘤病人。

2016年10月25日默沙东宣布，抗肿瘤免疫疗法Keytruda的补充生物制剂许可申请（sBLA）取得FDA批准，作为1线疗法，医治PD-L1高表达的（≥50%）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。这是在1线肺癌领域克服了施贵宝的Opdivo以后，又提早了2个月收到来自FDA的礼物。这也标志着PD-L1高表达的肺癌患者或将摆脱化疗的折磨，是肺癌医治史上1个重要里程碑。

2017年01月12日FDA宣布将按加速审批程序受理默沙东的PD⑴抗体Keytruda与化疗组合（培美曲塞加卡铂）用于晚期肺癌的1线医治。与Keytruda单方1线肺癌只适用于PD-L1>50%患者不同，这个组合没有PD-L1水平限制，但需要没有EGFR或ALK变异。这个申请是根据Keynote21实验的部份结果。在这个123人的实验人群中，Keytruda在化疗背景上显著改良应对率（55%对29%）和PFS（13对8.9个月）。

2、Opdivo

【英文商品名】Opdivo

【英文药品名】nivolumab

【中文药品名】纳武单抗

【生产厂家名】百时美施贵宝

Opdivo早在2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。2014年12月美国FDA加速批准Opdivo（nivolumab）用于医治没法手术切除或已出现转移且对其它药物无应对的晚期黑色素瘤患者。2015年03月04日，美国FDA批准其新适应症，用于医治晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。

Opdivo近两年市场销售情况：

临床使用情况及研究进展：

用于医治：1、适用于有不能切除或转移黑色素瘤和易普利姆玛和，如BRAFV600突变阳性，1种BRAF抑制剂后疾病进展患者的医治。2、用基于铂化疗或后有进展的转移鳞状非小细胞肺癌。

2015年11月23日Opdivo获FDA批准新适应症，医治之前接受过医治的晚期肾细胞癌。在1项由821位晚期肾细胞癌患者参与的随机、对比临床实验中，这些病人之前都接受过抗血管生成药物医治并恶化。Opdivo医治组和Afinitor（通用名：everolimus）对比组相比平均生存期从19.6个月延长至25个月。更重要的是Opdivo组有21.5%的患者应对延续了23个月，而Afinitor对比组只有3.9%的患者应对延续13.7个月，Opdivo继续显示应对时间优势，但与PD-L1受体的表达无关。

2016年11月Opdivo获FDA批准新适应症，用于铂难治复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）成人患者的医治。此次批准，使Opdivo成为美国市场首个获批医治SCCHN的肿瘤免疫疗法，标志着SCCHN临床医治的1个重大里程碑。头颈部癌是全球第7大最多见癌症，每一年增加40万⑹0万新病例，每一年死亡22.3万⑶0万例。

2017年04月，百时美施贵宝制药公司宣布，已同专注于癌症免疫疗法药物开发的生物公司Apexigen合作研究Opdivo医治晚期实体瘤，APX005M是1种靶向共刺激信号份子受体的人源化CD40单克隆抗体药物。

3、Tecentriq

【英文商品名】Tecentriq

【英文药品名】atezolizumab

【生产厂家名】罗氏基因泰克

2016年05月18日，美国FDA批准了Tecentriq（atezolizumab）上市许可，本品为静脉注射剂，规格为1200mg/20ml，其为第1个PD-L1抑制剂，用于膀胱癌新靶向医治。FDA同时还批准了Tecentriq辅助诊断试剂VentanaPD-L1（SP142）分析试剂盒，用于测定肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平。

作为第1个上市的PD-L1抗体，Tecentriq价格为1.25万美元/月，同PD⑴抗体销售价格类似，在上市后4个月内销售额到达7700万美元。有市场分析专家预测Tecentriq峰值销售在25亿美元。

在1个310病人参与的单臂临床实验中，15%患者对Tecentriq应对。其中PD-L1表达阳性患者应对率为26%，PD-L1阴性患者应对率为10%。除疗效，Tecentriq和化疗相比严重副作用产生率下降1半，对年龄较大患者来讲是个很大的优点。PD-L1是PD⑴的配体，所以同Opdivo、Keytruda作用机理类似，Tecentriq的作用机理是阻断PD-L1/PD⑴相互作用。虽然Tecentriq是第3个PD⑴/PD-L1阻断免疫抑制信号通路的药物，但其为首个PD-L1抗体。

2016年10月20日FDA批准Tecentriq用于所有化疗、靶向疗法失败的2线肺癌医治，其实不受PD-L1水平限制。同时，NCCN也公布了肺癌新指南，Keytruda被推荐用于NSCLC1线医治，而Opdivo和Tecentriq分别被谢绝推荐用于NSCLC1线和2线医治。

4、Bavencio

【英文商品名】Bavencio

【英文药品名】avelumab

【生产厂家名】辉瑞和德国默克

Bavencio（avelumab）于2017年03月23日取得美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准，该药为1种注射剂，批准规格为200mg/10ml；Bavencio是由辉瑞和德国默克研发的1种PD-L1抗体，用于医治Merkel细胞癌的罕见皮肤癌。Bavencio取得了FDA优先审查和突破医治认定，同时Bavencio被认定孤儿药。

Bavencio是FDA批准的第4个PD⑴抗体药物，但为第1个用于医治Merkel细胞癌的药物，且仅用于医治Merkel细胞癌。Merkel细胞癌又名皮肤小梁状癌、原发性皮肤神经内分泌癌、皮肤原发性小细胞癌及皮肤APUD瘤。此次FDA批准的根据是1个JAVELINMerkel200的2期临床实验。在88人参与的临床实验中，avelumab的客观应对率为33%，其中11%为完全应对。和其它PD⑴药物1样，很多病人应对相对持久，45%的病人应对到达1年。虽然其医治市场相对较小，但Bavencio取得上市资历对更关键的组合疗法有很大帮助，和其它PD⑴药物类似，Bavencio有30多个单方和组合疗法正在临床研究。

小结：

近几年PD⑴/PD-L1免疫疗法备受关注，其作为广谱抗癌药每一年都会有新的研究进展。在2016年，Keytruda年销售额突破14亿美元，Opdivo年销售额突破37亿美元，Tecentriq在上市后4个月内销售额到达7700万美元，PD⑴/PD-L1免疫疗法存在较大的市场潜力。

参考出处:

1、https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/default.htm

2、http://www.msd.com/

3、https://www.bms.com/

4、https://www.gene.com/

5、http://www.merck.com/index.html

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