糖尿病性视网膜病变及其治疗药物Ranibizumab有效性与安全性评价
前言：罗氏公司的子公司Genentech于当地时间2017年4月17日宣布，美国FDA日前批准了该公司旗下的Ranibizumab(雷尼珠单抗)0.3mg注射液(商品名Lucentis，每个月给药1次)，用于医治所有类型的糖尿病视网膜病变｡2015年2月，FDA以两项关键性Ⅲ期临床实验RIDE与RISE的研究结果批准Lucentis用于医治并发有糖尿病性黄斑水肿(DME)的糖尿病性视网膜病变的患者，此次获批的适应证人群包括了未并发DME的糖尿病性视网膜病变患者，从而使Lucentis成为首个取得FDA批准用于医治所有类型糖尿病性视网膜病变的药物｡Lucentis此次获批的适应证先前取得了FDA的优先审批权｡2016年Lucentis的全球销售额约为33亿美元｡
1､适应证简介
1.糖尿病性视网膜病变的病发机制
中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》(下文简称“中国2型糖尿病指南”)对糖尿病性视网膜病变进行了系统的论述[1]。
糖尿病性视网膜病变(下文简称DR)是糖尿病高度特异性的微血管并发症，在20~74岁成人新发失明病例中，糖尿病性视网膜病变是最多见的病因｡该病的主要危险因素包括糖尿病病程､高血糖､高血压和血脂紊乱等，其他相干危险因素还包括妊娠和糖尿病肾病等｡2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，这些眼病包括白内障､青光眼､视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等｡
2.主要的流行病学特点
“中国2型糖尿病指南”指出：
上海､天津､重庆4地10家医院1991至2000年住院的3469例2型糖尿病患者根据其住院病历进行糖尿病慢性并发症及相干大血管疾病进行统计分析发现，糖尿病视网膜并发症的得病率为31.5%。
在2型糖尿病成人患者中，20%~40%出现视网膜病变，8%视力丧失｡2001年CDS对中国大城市24496例住院糖尿病患者并发症进行的回顾性分析发现，2型糖尿病并发眼病者占35.7%，2型糖尿病视网膜病变的得病率随病程和年龄的增长而上升｡
另外国家卫生计生委办公厅于2017年3月23日发布了“关于印发糖尿病视网膜病变分级诊疗服务技术方案的通知(囯卫办医函(2017)280号)”，该通知援用数据称：
(1)得病率。目前我国DR在糖尿病罹患人群中的得病率为24.7％~37.5％，其中增殖期视网膜病变(下文简称PDR，对应的，非增殖期视网膜病变简称NPDR)比例在3.3%~7.4%，病程越长，得病率越高，病情越重。糖尿病黄斑水肿(DME)与临床成心义的黄斑水肿(CSME)在糖尿病患者人群中的得病率分别为5.2%(3.1%~7.9%)和3.5%(1.9%~6.0%)。
(2)病发率。根据1项我国流行病学的荟萃分析[2]，我国DR相干疾病的病发率以下表所示。
基于我国各地区流行病学调查显示，糖尿病黄斑水肿与临床成心义的黄斑水肿在糖尿病罹患人群中的病发率分别为5.2％(3.1％~7.9％)和3.5％(1.9％~6.0％)。
(3)糖尿病视网膜病变患者情况。根据国际糖尿病同盟统计结果显示，截至2015年，我国糖尿病患者约1.1亿人，按此推算我国糖尿病视网膜病变患者约2700万人。目前，87%的糖尿病患者救治于县级及以下医疗机构。但是糖尿病视网膜病变的基本诊疗措施和适合技术却在3级医疗机构实行。
部份糖尿病视网膜病变的流行病学结果显示：50%以上糖尿病患者未被告知应定期眼底检查。近70%的糖尿病患者未接受规范的眼科医治，约90%具有激光医治指征的糖尿病视网膜病变未医治。在应接受激光医治的患者中唯一20%接受了规范的激光医治。
2、雷珠单抗医治糖尿病性视网膜病变的有效性评价
雷珠单抗(下文简称RBZ)是第2代人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)重组鼠单克隆抗体片断(rhuFab)，由可下降免疫原性的非结合性人源化片断和鼠高亲和力抗原决定簇两部份组成。RBZ能与所有活性情势的VEGF-A结合，避免它们与VEGFR1及VEGFR2结合，从而减少血管内皮细胞增殖和下降血管通透性，抑制新生血管生成。VEGF-A被认为是新生血管生成的两个重要方面-血管生成激活和血管透性增加的重要调理因子，它还与年龄相干性黄斑变性(AMD)患者脉络膜新生血管发展和糖尿病视网膜病变患者黄斑囊样水肿(CME)产生有关。RBZ相对份子质量为48kD，它可以和所有的VEGF-A亚型结合。玻璃体内的半衰期和最大血药浓度分别为2.8d和162ng·ml⑴，生物有效医治浓度可以保持近1个月，并且血清浓度比眼内的浓度要低1000~2000倍。
截止2017年4月20日，RBZ取得FDA批准的适应证包括：
新生血管(湿性)年龄相干性黄斑变性(AMD)
视网膜静脉阻塞(RVO)后的黄斑水肿
糖尿病性黄斑水肿(DME)
糖尿病性视网膜病变(DR)
近视性脉络膜新生血管(mCNV)
本文仅对RBZ医治糖尿病性视网膜病变相干疾病的临床实验进行了综述。
说明：
1.若无特殊说明，下文中所述的RBZ给药途径均为玻璃体腔内注射；
2.若无特殊说明，下方中所触及的以“字母数”为单位的视力(包括BCVA)均系ETDRS(糖尿病视网膜病变初期医治研究)视力表的丈量结果；
3.若无特殊说明，下文所触及的以分数情势表示的视力均系ETDRS丈量结果对应的Snellen视力。
（1）DME临床实验
1.先导性研究
2000年，罗氏公司启动了RBZ用于医治新生血管型年龄相干性黄斑变性(nAMD)的临床实验计划，经过1系列的研究后，终究在2006年发表了两项临床实验的结果(ANCHOR实验[3]与MARINA实验[4])，同年，该适应证获FDA批准。与之同时，2项小范围的先导性研究探讨了RBZ对DME患者的有效性与安全性。其中，READ⑴[5]前后在基线处及第1、2、4、6月前后给予10慢性DME患者0.5mg RBZ。有效性结果以下表所示：
另外一项开放标签的剂量递增研究选取10名患者[6]，并在基线和第1与第2月给予低剂量(0.3mg)RBZ或高剂量(0.5mg)RBZ。第3月时主要的有效性结果以下表所示：
2.READ/RISE与RIDE研究
READ⑵实验是1项前瞻性、对比的2期临床实验，该项实验将126名患者随机分为3组，第1组（RBZ组）前后在基线与第1、3、5组给予0.5mg RBZ；第2组（L组）则在基线与第3月(PRN)给予激光医治；第3组（RBZ+L组）按第1组的方法给予0.5mg RBZ的同时在基线与第3月(按需要)给予激光医治。第6月时[7]的主要有效性结果以下表所示。
第6与24个月间[8]，所有患者均继续使用RBZ玻璃体腔内注射，每2月1次。主要的有效性结果以下表所示。
第24月时，本来给予激光医治的队列内患者的平均视力改良效果与RBZ组相近，但RBZ单独用药组内过剩的黄斑厚度说明该组患者可能未得到充分的医治。
READ⑵实验的第3年再次修改实验方案后[9]，所有患者均按需求(PRN)每个月玻璃体腔内注射1次RBZ。第24月至36月之间主要的有效性结果以下表所示。
初期探索性的nAMD剂量实验对2.0mg剂量的RBZ进行了考察，但该剂量因其黏度高且易致炎症，而未接受进1步的研究。但是，数年以后的HARBOR实验[10]与READ⑶[11]，分别以nAMD患者与DME患者为对象评价了2.0mg RBZ的有效性与安全性。READ⑶实验中，DME患者随机分组后，分别给予2.0mg与0.5mg RBZ玻璃体腔内注射，每个月1次，6个月后按需要给药，直至第12月。0.5mg剂量组BCVA的改良情况显著优于2.0mg剂量组(较基线的平均变化值分别为+9.34与+7.04个字母)，而2.0mg剂量组因心肌梗死而至的死亡率亦高于0.5mg剂量组(顺次为4%与1%)。由于READ⑶实验与HARBOR实验均未显示高剂量的RBZ具有任何的临床优势，因此未对2.0mg剂量进行进1步的开发。READ系列实验，RBZ若要对患者视力产生比较好的改良效果，则需要每个月注射给药，而高剂量未带来额外的临床效益，且会升高严重的全身不良事件的风险。
因此，2项多中心、双盲、平行组、为期3年的临床实验(RISE与RIDE)，以黄斑中心DME患者为对象，比较了RBZ(0.3mg与0.5mg)与假注射的有效性与安全性[12]。759名患者随机分组后，分别给予0.3mg RBZ(RBZ)、0.5mg RBZ(RBZ)或假注射(Sham)，均每个月玻璃体腔内注射1次。第3月，若患者的黄斑中心凹厚度(CRT)>250μm且较上次给药的变化值<50μm，则须对其进行补救性医治。第24月主要的有效性结果以下表所示。结果以下表所示：
0.3mg RBZ组内37.2%的患者糖尿病性视网膜病变严重程度评分(DRSS)较基线改良≥2个阶段，而13.2%的患者的改良≥3个阶段。
假注射组内的中位DRSS值稳定地保持在中度严重的NPDR的水平，而RBZ组的得分却从中度严重改良至轻度的水平。RBZ组内DRSS恶化了2个阶段的患者所占比例(1.7%~2.1%)低于假注射组(9.6%)。而RBZ组内玻璃体出血的病发率也低于假注射组。由于RBZ0.3mg与0.5mg两个剂量组的BCVA变化值相同，而包括中枢神经系统不良事件与脑血管出血在内的多种不良事件的病发率随着剂量的增加而上升(绝对数值较低)，Genentech只申请了0.3mg规格，而FDA也于2012年8月10月批准0.3mg RBZ用于医治DME。2015年，适应证范围扩大后即包括了并发有DME的DR患者(包括NPDR与PDR)。
第3年，患者继续每个月注射1次RBZ，而本来假注射组内的患者也每个月注射1次0.5%RBZ[13]。第24月至36月之间，RBZ组内患者的BCVA保持稳定，而RISE与RIDE实验中假注射组内的BCVA则较基线分别改良了4.3个4.7个字母数，主要的有效性结果以下表所示。
36月以后，500名患者接受了平均14.1个月的延期跟踪[14]。其间，若研究者认为患者依然存在DME或患者的BCVA较第36月最少恶化了5个字母，则给予0.5mgRBZ，每个月1次，平均给药次数为4.5次，而24.2%的患者不必用药。各组的BCVA均保护稳定，而平均CFT则有小幅增长。本来分入RBZ组的患者进展为PDR的几率整体上低于本来分入假注射组的患者。
3.RESOLVE/RESTORE实验
Ⅱ期的RESOLVE实验与Ⅲ期的RESTORE在欧洲、亚洲与澳大利亚进行，并支持RBZ在上述国家/地区的行政申报。RESOLVE实验为期12月[15]，将151名患者随机分入0.3mg RBZ组、0.5mg RBZ组与假注射组，均每个月给药1次。1个月后，患者的中心视网膜厚度(CRT)若大于300μm，或在较上次给药下降<50μm的基础上依然大于225μm，则可对其剂量加倍。第3个月，所有各组均每个月按需要给予对应的药物，而所有的患者都可进行补救性激光光凝术医治。第12月，RBZ两个剂量组数据合并后与假注射组1起纳入有效性分析，结果以下表所示。
所有受试眼中有86%均在实验进程中接受了0.5~1.0mg剂量的RBZ医治。平均给药次数为10.2次，而RBZ组内只有4.9%的受试眼需要进行补救性的激光医治(假注射组内34.7%)。
由于RESOLVE实验中几近所有患者的RBZ用药剂量均大于等于0.5mg，所以RESTORE实验的设计中仅包括0.5mg1个剂量[16]。RESTORE是1项在东半球进行的中心(73个临床中心)Ⅲ期临床实验。345名患者随机分入RBZ+假激光组(RBZ组)、RBZ+激光组(RBZ+L组)与假注射+激光组(Sham+L组)。其中，RBZ每个月用药1次，连续3个月后，每个月按需要用药，并于基线行激光医治，而后每3月按需要行激光医治。该项实验的主要目的是为了证明第12月RBZ单独用药组或RBZ联合激光组患者平均BCVA的改良效果优于单用激光医治的效果。次要的目的包括：BCVA>73个字母(20/40)的患者所占比例、平均BCVA与CRT随着时间的变化情况、患者自我报告的与激光光凝医治相干的结果和安全性结果。主要的结果以下表所示：
根据美国国家眼科研究所研制开发的视功能问卷NEI-VFQ⑵5，RBZ单独用药组与RBZ联合激光医治组患者的健康相干性生存质量得分均高于单用激光组的得分。亚组分析结果显示，RBZ对基线BCVA≥73个字母或CRT<400μm的患者终究BCVA的改良效果与激光相当。患者RBZ/假注射的平均给药次数为7次。
12个月后，有240名患者被纳入了为期24月的延期实验中。根据其BCVA与疾病进展标准，和研究者的判断结果，所有患者都可接受0.5mgRBZ医治。另外，根据ETDRS指南，还可对患者行激光光凝医治。第24月进行的中期分析结果显示，先前单独使用RBZ医治与RBZ联合激光医治的患者可保持其相干指标的改良效果，以下表所示[17]。
共有208名患者完成了为期24月的延期研究。患者在第12月~第24月按需要用药，其BCVA与CRT均保持在相对稳定的水平[18]。第36月，RBZ组、原RBZ+激光组与原Sham+激光组的BCVA较基线的变化值分别为+8.0、+6.7与+6.0个字母。最后2年内，3组的平均给药次数均在6.0~6.8次范围之间。
4.DRCR.net ProtocolI
The DRCR.net ProtocolI实验首次提供了能支持RBZ用于DME的基础医治的Ⅰ级证据。ProtocolⅠ是1项为期5年多中心随机化实验，该项实验将854只黄斑中心DME患眼随机分组后，分别给予0.5mgRBZ联合即时黄斑激光光凝医治(RBZ+PL)、0.5mgRBZ联合延时激光医治(最少延时6个月，RBZ+DL)、玻璃体腔内注射曲安奈德联合即时激光医治(TCL+PL)或假注射联合即时激光医治(Sham+PL)[19]。第1年内，采取4:2:7规则给予患者注射RBZ：即每个月注射1次，连续4个月后，若积液延续存在，则补充注射2次，而后检查7次，并在未见充分改良时根据研究者的判断进行给药。黄斑的激光光凝医治可每16周重复1次，而曲安奈德4mg则可每13月重复1次玻璃体腔内注射给药。第6月及以后，RBZ+DL组内患者若其黄斑呈干性，则不必进行激光医治。
第12月，RBZ+PL组、RBZ+DL组、TCL+PL组与Sham+PL组的BCVA较基线的平均变化值分别为+9、+9、+4与+3个字母，前3组与Sham+PL组比较均P<0.001。第8周检查时，便可见大部份的BCVA改良效果。医治开始后的3个月内，TCL+PL组患者BCVA的改良效果与RBZ组的效果类似。但是，在接下来的9个月内却由于糖皮质激素而至的白内障而致使TCL组内患者的BCVA出现恶化。另外一方面，TLC+PL组基线处人工晶状体的患者用药1年的BCVA改良效果与RBZ组相当。以下各亚组分析未见1年视力评价结果的差异：先前针对DME采取的医治方法、基线视力、基线CST、基线DR的严重程度。RBZ各医治组与TCL医治组的CST改良效果具有可比性，且均超过了Sham+PL组的改良效果。用RBZ医治的患眼DRSS上升的可能性低于用TCL医治的患者。
在研究的第2年，原TCL+PL组内患者若BCVA未见改良，则在第74周便可用RBZ医治延续性水肿。第2年BCVA的改良效果与第1年效果类似。RBZ医治的患眼中，BCVA较基线变化值≥10个字母与15个字母的患者分别占44~49%[20]。与Sham+PL组相比，RBZ+PL组、RBZ+DL组与TCL+PL组BCVA的变化值顺次为+3.7、+5.8与⑴.5个字母。该项实验开始后的2年内，Sham+PL组只有43只患眼由于“医治失败”而换用RBZ医治，而RBZ各组内有1名患者需要换药。
第3年访视时[21]，RBZ+PL组与RBZ+DL组内患者接受注射给药的中位次数分别为12次与15次，而接受激光医治的中位次数分别是3次与0次。RBZ+DL组内仅46%的患者接受了激光医治，而RBZ+DL组内患者BCVA的改良效果也比RBZ+PL组多2.9个字母(P=0.02)。RBZ各医治组内CST≥250μm的患眼各占36%的比例。
第5年访视时，RBZ+PL组与RBZ+DL组主要的有效性结果以下表所示[22]。
5.RETAIN
前文讨论的实验证实了RBZ每个月给药和按需给药的有效性，但是大部份医师均会依照医治-延伸的给药方案(treat-and-extend，T&E)医治脉络膜血管疾病。
RETAIN实验将372名患者随机分组后[23]，分别用T&E0.5mgRBZ联合激光医治(G1)、T&E0.5mgRBZ医治(G2)或每个月按需0.5mgRBZ医治(G3)。患者先每个月注射1次，直至实现稳定的BCVA，而后逐步延长G1与G2的用药间隔，每次增加1个月，最长间隔为3个月。第24个终点时，G1、G2与G3组BCVA较基线的中位变化值分别为+8.3、+6.5%与+8.1个字母数。T&E组内90%的患者医治间隔最少延长至2个月，而其所需的临床访视次数也比按需给药者少40%。
6.比较性的研究
少数前瞻性随机化DME实验直接对RBZ与贝伐珠单抗（下文简称BCZ）及aflibercept（下文简称ABC）进行了比较。1项为期48周的前瞻性随机化实验以45名DME患者为对比，比较了贝伐珠单抗与RBZ的有效性与安全性[24]。两组各次访视时的BCVA均有显著改良(P<0.05)，但RBZ在第8周与第32周时BCVA的改良效果显著优于贝伐珠单抗，P值分别为0.0318与0.0415。BCZ所需的注射次数显著大于RBZ所需的注射次数(平均9.84次与7.67次)。
前瞻性、随机化、多中心的DRCR.netProtocolT实验是唯1直接比较3所VEGF药物的临床实验[25]。89个实验位点对660名患者分别给予1.25mgBVZ医治、0.3mgRBZ医治或2mgABC医治。给药方案较为复杂，主要是每个月注射1次，直至实现稳定的BCVA与CST，并于第24周行激光光凝医治持久型水肿。第1年主要的有效性结果以下表所示：
第2年缩小了各药物在BCVA改良效果上存在的差距[26]，ABC与RBZ相比的差值不再具有统计学显著性。第2年的有效性结果以下表所示：
（2）PDR的临床实验
1项前瞻性研究将40名先前未接受过激光医治的高危性PDR患者随机分组后[27]，分别给予单独的全视网膜光凝术（PRP）医治（PRP组）或给予RBZ联合PRP医治（RBZ+PRP组）。两组均在基线与第2周分两次行PVP医治，而RBZ+PRP组则在第1次PRP医治结合时给予RBZ。48周内各次访视时两组的荧光素渗漏量均有显著下降，而RBZ+PRP内渗漏量的下降水平高于PRP组。PRP组第16、32与48周时的BCVA均有恶化的现象，而RBZ+PRP组却保持不变。PAP组各次访视时的CST均有所增长，而RBZ+PRP组却于第16周实现稳定的CST，并1直保持至第48周。基于以上结果，作者认为，在PRP医治同时加以RBZ，可显著下降PDR相干的荧光素渗漏量，并改良患者的视力与CST。
The DRCR.net ProtocolS比较了RBZ与PRP对PDR的医治效果[28]，也是FDA近期批准RBZ用于医治所有类型DR的根据，该项随机化临床实验共触及55个临床中心，305名PDR患者（包括并发有或未并发DME的患者）随机分入PRP组与RBZ。其中，PRP组在基线时行PRP医治，而RBZ组则每个月给予1次RBZ，连续3月，如果新生血管延续存在，则在第16周与第24周继续用药，再根据研究者的判断每个月用药1次。连续医治2年后，主要的有效性结果以下表所示：
3、RBZ医治DR时的安全性评价
浓度约为1%的RBZ具有优良的安全性特点，其眼部与全身不良事件产生率均较低。RESOLVE与ProtocolⅠ实验中，约2%的患者出现眼内炎，病发率随着医师操作熟练度的提高低降。RESOLVE实验中，RBZ组与Sham组的高血压与动脉血栓构成事件的病发率类似。截止第3天，假注射/激光组、0.3mgRBZ组与0.5mgRBZ组内抗血小板实验协作组（APTC）相干性事件的病发率顺次为7.2%、10.8%与10.4%，总死亡率分别为2.8%、4.4%与6.4%。ProtocolT实验中，ABC、BCZ与RBZ组内APTC事件的产生率顺次为5%、8%与12%（整体比较的P<0.05）。与ProtocolT实验的结果相反，READ⑵、ProtocolI与RESTORE实验中，RBZ组APTC事件的产生率与激光组相比均无显著差异。各实验中RBZ组内严重全身不良事件的积累产生率各不相同，但与其他VEGF药物相比，无显著差异。
4、市场
1.全球市场
雷珠单抗注射液缘由罗氏子公司Genentech发现并开发，2003年6月该公司将北美之外其他地区RBZ的开发权与销售权转让给了诺华公司，并于2006取得FDA批准，商品名Lucentis。根据IMS数据库的信息，2006~2015年间，全球71个国家/地区RBZ的年度销售额以下表所示。
另据罗氏与诺华公司2016年的年度财务报告，2016年，此两家公司负责销售的Lucentis销售额分别为14.06亿瑞士法郎（同比降落10%）与18.35亿美元（同比降落11%），当年瑞士法郎对美元的平均汇率约为1:1.00。两家公司均将Lucentis自2015年以来出现的销售额下滑现象的缘由归于日趋剧烈的竞争。
2.国内市场
医药经济报2016年10月刊登的文章指出[29]，诺华公司的雷珠单抗注射液取得CFDA批准进入中国市场，商品名为“诺适得”。在中国主要用于AMD的医治。2012年~2015年间样本医院内的销售额顺次为4854万元、1.94亿元（同比299.5%）、2.45亿元（同比增长26.3%）、3.0亿元（同比增长22.3%）。
5、国内申报情况
根据药智数据，暂无国内企业申报雷珠单抗。
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