靶向血管可增强肿瘤免疫治疗！

EPFL的科学家们已通过抑制两个调理肿瘤血管生长的蛋白成功地提高了肿瘤免疫医治的疗效。

肿瘤免疫医治旨在恢复病人免疫系统中T细胞辨认和攻击癌细胞的能力。但是肿瘤可使用几种策略反击免疫攻击，使免疫医治只对1部份病人有效。如它们可以产生血管禁止T细胞到达肿瘤部位。EPFL的科学家目前通过对肿瘤血管进行重编程成功的提高了几种肿瘤的免疫医治疗效。相干研究成果是最近1期Science Translational Medicine杂志上的封面文章。

让肿瘤饥饿

肿瘤血管对生长的肿瘤细胞供氧及营养物资相当重要。EPFL的Michele De Palma实验室聚焦于两个叫做VEGFA和ANGPT2的蛋白质，它们由肿瘤产生，可以刺激新血管的生长。抑制VEGFA和ANGPT2的活性可能可以抑制血管生长，限制肿瘤的氧气和营养物资供给，从而让肿瘤饥饿。

为了抑制VEGFA和ANGPT2，EPFL科学家使用了1种叫做A2V的抗体，他们在实验性乳腺癌、胰腺癌和黑素瘤模型中检测了A2V。他们发现A2V具有明显的疗效，但是单独抑制VEGFA或ANGPT2的抗体却没有效果。重要的是，A2V还可以抑制肿瘤转移。

A2V重编程肿瘤血管

在VEGFA和ANGPT2的影响下，肿瘤血管也会取得恰当的可以禁止T细胞入侵的结构，从而限制免疫医治疗效。A2V可以致使多种肿瘤血管退化，但是也有1些血管在医治后延续存在。

“1个有趣的发现就是A2V不但使肿瘤血管退化，还可以逆转血管的结构，使它们趋于正常化，使抗肿瘤T细胞更容易穿过。”De Palma说道。事实上，A2V增进了激活的T细胞从血管中泄漏出去进入肿瘤组织，这个进程对启动抗肿瘤免疫反应相当重要。

A2V帮助检验点抑制剂

肿瘤还可以逃逸免疫细胞（如T细胞）的监视和杀伤。肿瘤通过表达1些叫做免疫检验点配体的蛋白完成这个进程，其中之1就是PD-L1，它可以结合T细胞表面的PD⑴，禁止T细胞攻击癌细胞。克服这个进程的方法之1就是使用免疫检验点抑制剂，这些抑制剂通常是可以找到并结合肿瘤表面免疫检验点蛋白的抗体，从而让这些癌细胞暴露在免疫系统的攻击下。

EPFL研究人员发现A2V医治后致使的T细胞在肿瘤血管周围的富集也会产生防御反应：血管开始在T细胞攻击进程中产生PD-L1。但是研究人员发现通过抑制PD⑴受体可以克服这个缺点。事实上，抗PD⑴抗体可以进1步提高A2V的抗癌疗效。

“这些数据提示我们抗肿瘤医治的防御机制常常超越我们的想象。虽然A2V可使肿瘤血管正常化并增进激活T细胞的入侵，但是抗肿瘤T细胞的活性在它们进入肿瘤微环境后被迅速抑制了。”De Palma说道。

这项研究对肿瘤免疫医治影响重大。“我们的工作表明1些抗血管生成药物对肿瘤的影响远超我们之前的认知。除可以靶向血管以外，它们也能够帮助启动抗肿瘤免疫反应，这可以用于增强免疫检验点抑制剂的疗效。”

原文出处：

Martina Schmittnaegel, Nicolò Rigamonti, Ece Kadioglu et al.Dual angiopoietin⑵ and VEGFA inhibition elicits anti-tumor immunity that is enhanced by PD⑴ checkpoint blockade. Sci. Transl. Med .doi/10.1126/scitranslmed.aak9670

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