美国仿制药随笔(1)：ANDA与Orange Book

前言：小编入医药行业不久，因工作涉及ANDA注册而平时工作过程中常常遇到林林总总的法规问题，常常需要游走于FDA网站和各大医药论坛，虽然一直有心整理各种法规问题，方便日后工作参考，但因终日忙忙碌碌，此想法一直未曾落地，今因某种契机，决定收集梳理ANDA申报相关知识点，整理各个部分的相关FDA法规指南及对相关问题的解读，供入门级的同行参考。

美国仿制药随笔（一）：ANDA与Orange Book

一、ANDA

1、ANDA（Abbreviated New Drug Application）定义：

21CFR 314.92 对于ANDA是这么定义的：

“Drugproducts that are the same as a listed drug. For determining the suitability ofan abbreviated new drug application, the term "same as" means identicalin active ingredient(s), dosage form, strength, route of administration, andconditions of use, except that conditions of use for which approval cannot begranted because of exclusivity or an existing patent may be omitted.”

即：仿制药需要在原料药、剂型、规格、给药途径和使用条件（除非因专利问题无法做到使用条件相同）等方面与已上市药品相同。

不仅如此，仿制药还需要跟原研药在质量、作用和适应症（intended use）上与原研药一致, 故又被称为通用名药或非专利药。他们在FDA的申请被称为“Abbreviated New Drug Application”，是因为所仿制的原研药生产商已经做了动物和人体的相关实验并证明了药物的安全性和有效性，因此仿制药申请不需要重复这些实验，只需要科学地证明仿制的药品与原研是生物等效的即可。

开发仿制药的目的是最终达到临床上的可替代性，即Therapeutically Equivalent（治疗等效）。仿制药因免去了前期大量的临床前和临床相关实验以及商业广告投入，因此仿制药的价格往往比原研药要低很多，既可以减轻患者的经济负担，又可以降低政府的医疗成本，正所谓“物美价廉”。

2、仿制药的基本要求：

仿制药的基本要求是要实现仿制药与原研药的治疗等效（Therapeutical Equivalence）, 而仿制药要实现与原研药的治疗性等效，不仅需要与原研药药学等效，还需要与原研药能够生物等效。

（1）药学等效（Pharmaceutically Equivalence）：

主要包括：

a. 活性成分必须与原研药相同。

b. 剂型与原研药相同。(若原研药是片剂，那么仿制药也必须是片剂，不能做出胶囊或其他剂型。FDA甚至还要求仿制药的外形与外观，与原研药要保持近似但又不能够完全雷同。参阅：仿制药仿得太像也是错：阿斯利康PK瑞迪)

c. 规格与原研药相同（如原研药是30mg，那么仿制药品也必须是30mg）。

d. 服用方式相同，例如原研药是口服，那么仿制药也必须是口服。

e. 使用条件需要相同。

f. 仿制药的强度、纯度、质量等方面与原研药相同。

g. 仿制药的生产条件需要原研药相同。

对于一般口服制剂来说，FDA不要求仿制药的辅料（一些特定的关键辅料除外）与原研药一样，但是对于注射剂来说，仿制药的辅料（缓冲液、防腐剂、抗氧化剂除外）是需要与原研药保持一致的。

（2）生物等效(BE，Bioequivalence)：

是指仿制药和原研药到达人体的时间和速度是相当的。通常证明生物等效的一个常见的方法是测定仿制药到达健康人体（24-36名）血液所需的时间和血液浓度，如果仿制药能够在同样的时间内将同样量的活性成分传输到人体的血液中，则视为二者等效（关于BE后续会详细介绍，在此不再赘述）。

二、橙皮书(Orange Book)

1、橙皮书简介

做ANDA申报之前，橙皮书是首先必须要了解的。

橙皮书列出了FDA根据联邦食品、药品和化妆品法案（FD&CAct）基于安全和有效性原则批准上市的药物，又叫 Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluations，第一版的印刷版本于1980年10月出版，因第一版的颜色是橙色的，从那之后，就被称作是橙皮书。关于橙皮书的由来，还有一个小小的趣事。感兴趣者可参阅药闻药事之前的文章：FDA橙皮书与万圣节的趣事。

2、橙皮书的使用

橙皮书中列出了哪些药物可以作为原研药或参比制剂供仿制药企业仿制，同时橙皮书还提供了药物市场状态、专利等详细信息。

在检索时，可以通过药物的活性成分、商品名、申请号、申请公司等方式在FDA网页上查找产品的信息。以阿司匹林为例，见下图

第1列：市场状态（Marketing Status），注明该产品是处方药（RX）、 非处方药（OTC）或是停产状态（Discontinued）。

第2列：产品的活性成分（Active Ingredient）。

第3列：商品名（Proprietary Name）。

第4列：申请号（Application No.）。FDA赋予的每一个产品申请的申请号码，后面再递交与该产品的相关申请或变更文件时，需要注明该申请号码。

第5列：剂型（DosageForm）。

第6列：给药途径（Route）

第7列：规格（Strength）。

第8列：治疗等效性代码（TE Code）。

3、橙皮书治疗等效性代码（TE Code）

治疗等效性代码（TE Code），是为便于使用者能够快速了解FDA是否对已批准的产品进行了生物等效性评估，与其他的药学等效产品（第一字母）是否生物等效，以及提供FDA评估的额外信息（第二个字母）。分为两类，一类是A类药物，一类为B类药物：

（1）A类药物：FDA认为与其他的药学等效产品是治疗等效的（英文原文：A drug product that FDA considers to be therapeutically equivalentto other pharmaceutically equivalent products），这又分为两种情况：

第一种情况是：没有已知的或者潜在的生物等效性问题。

根据药物剂型不同，通常分为：

AA——以传统剂型不会出现生物等效性问题

AN——雾化吸入性溶液和粉末

AO——注射性油剂)

AP——注射水溶液或静脉非注射水溶液

AT——局部用药物

另一种情况是：有实际的或潜在的生物等效性问题，但是这些问题已经通过体内或体外支持性的生物等效性数据证实，问题已解决。（英文原文：Actual or potential bioequivalence problems have been resolved withadequate in vivo and/or in vitro evidence supporting bioequivalence.）。

AB——这类药物通常被指定为AB，这类药物是橙皮书中最为常见的。

（2）B类药物：

是FDA认为尚无充足的等效性证据来解决该药物与其他药学等效药物的生物等效问题。这些问题不是由活性成分引起，一般是由剂型引起的。因此相对于其他药学等效的药物，这类药物未被认为是治疗等效的药物。这些产品根据各自的特点被指定为BC, BD,BE,BN,BP,BR,BS,BT,BX or B

（英文原文：Drugproducts that the FDA does not, at this time, consider to be therapeuticallyequivalent to other pharmaceutical equivalent products. i.e., products, forwhich actual or potential bioequivalence problems have not been resolved byadequate evidence of bioequivalence. Often the problem is with specific dosageforms rather than with the active ingredients. These are designated BC,BD,BE,BN,BP,BR,BS,BT,BX or B）。

其中：

BC—缓释制剂（胶囊剂、注射剂和片剂）(Extended-releasedosage forms, i.e.,capsules, injectables and tablets)

BD—Active ingredients & dosageforms with documented bioequivalence problems. 活性成分和制剂已有生物等效性问题

BE--缓释制剂（Delayed-release oraldosage forms）

BN—气雾剂或喷雾剂（Products inaerosol-nebulizer drug delivery system）

BP—活性成分和制剂具有潜质的生物等效性问题（Activeingredients and dosage forms with potential bioequivalence problems）

BR—提供全身吸收的栓剂或灌肠剂（Suppositoriesor enemas that deliver drugs for systemic absorption）

BS—有药品标准缺陷的制剂（Products having drugstandard deficiencies）

BT—具有生物等效性问题的外用产品（Topicalproducts with bioequivalence issues）

BX—数据不足以确认疗效等效的制剂（Drug productsfor which the data are insufficient to determine therapeutic equivalence）

（详细可在FDA官网查阅：https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm079068.htm#tecode）

4、橙皮书更新频率

每日更新：新的仿制药批准及专利信息。

每月更新：每月更新的内容有新药的批准和新的专利信息，以及药物变更信息，包括活性成分、规格、剂型、复用方式、TE 代码、商品名等方面变更信息。

每年更新：每年会出版一次橙皮书。

注：以上信息均可以在FDA网页上查找。

作者：Joanna Wang

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