肠道微生物竟然会推动脑海绵状血管瘤的发展
近日，《自然》杂志上刊登了1篇研究，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，肠道微生物居然会推动脑海绵状血管瘤（cerebral cavernous malformations，CCM）的发展。
CCM虽然叫做血管瘤，但其实不是真实的癌症，事实上，它是1种中枢神经血管畸形。这些畸形的血管血管壁很薄，而且“抱团”在1起构成异常的海绵状血管团，看起来很像是“实体瘤”。CCM属于常见的血管畸形，人群病发率约为0.5⑴%，占总中枢神经血管畸形的10⑵0%[2]。最麻烦的事情在于，CCM会引发癫痫和中风，而且目前完全没有药物能够禁止它[3]。
其实，直到去年，研究人员才发现了致使CCM的直接缘由。这也是由本次新研究的通讯作者Mark Kahn博士的团队发现的，研究一样发表在了《自然》杂志上[4]。他们通过对脊椎动物模型和临床患者的研究，肯定了脑上皮细胞中MEKK3-KLF2/4信号的增加是CCM的直接缘由。不过，当时他们还是没能继续深究出MEKK3-KLF2/4信号是如何增加的。
而这次的新研究恰好帮助他们弥补了当年的“遗憾”。为了研究CCM，研究人员利用基因改造技术构建了CCM模式小鼠，然后通过人工选育传代，通常在第6代时会出现血管畸形，第10代时会出现成熟的畸形血管团。而1年前，1次偶然的机会，他们发现了件“奇妙的事情”，经过量次传代，这些“后代小鼠”中出现了携带基因缺点但是能够抵抗CCM的小鼠，但是在这群小鼠中，仍有1部份小鼠“顽强地”保持着CCM的发展。为何会出现这样的“分歧”呢？通过1点1点的排除，他们发现，问题极可能出在肠道微生物上。
由于在构建模式小鼠时需要腹部注射药物，有些小鼠会出现感染，致使脓肿，肠道屏障功能变弱，肠道微生物就会从肠道进入血液，而这部份小鼠的血管畸形会延续发展。在反复实验了几次后，Kahn博士意想到，这不是偶合。因而他们对1些肠道微生物进行了测试，终究发现，在给有CCM抵抗的小鼠注射革兰氏阴性菌（GNB）时，它们会继续发展CCM。
为何只能是革兰氏阴性菌呢？经过进1步的成份实验，研究人员发现，革兰氏阴性菌细胞壁中的1种特有成份——脂多糖（LPS）是致使CCM抵抗小鼠继续病发的诱因，在注射后，CCM抵抗小鼠脑中畸形血管团的体积迅速发展到原来的数倍！也就是说，进入血液中的革兰氏阴性菌或说脂多糖正是推动CCM发展的1只“幕后黑手”！
虽然发现了CCM的发展是和肠道微生物有关系，可是它们和之前发现的信号通路之间又是如何“沟通”的呢？这中间仿佛还少了“关键1环”。研究人员也对此感到疑惑，因而他们翻阅了过去的大量研究，终究发现这可能和先天性免疫受体TLR4有关系。在2004年的1项研究中，有研究人员发现，脂多糖要通过TLR4来激活细胞内的信号通路[5]。联系到他们自己两次研究的发现，研究人员因而料想，也许TLR4正是那个缺少的“关键1环”，由肠道微生物推动的TLR4- MEKK3-KLF2/4才是CCM在发展进程中的1个“完全链条”。
因而他们对小鼠TLR4基因进行了敲除，发现几近能够完全禁止第10代小鼠CCM的病发！除TLR4，另外一个能与LPS结合，增强TLR4信号通路的辅受体CD14也起到了1定作用，敲除它的编码基因也能够部份禁止CCM的发展。
除小鼠外，研究人员还对188例CCM患者进行了磁共振成像（MRI）和单核苷酸多态性（SNPs，由单个核苷酸变异引发的DNA序列多态性，广泛存在于人类基因组中）检查。他们发现只有TLR4和CD14两个基因的两种单核苷酸多态性与CCM病变血管团数量的增加有关，而携带它们的患者与非携带者相比，病变的增加量分别高达72%和49%！这说明小鼠体内的机制在人体内一样适用。
根据这些，研究人员认为，想要医治CCM，可以从两个方面下手，要末抑制TLR4受体发挥作用，要末抑制肠道中的革兰氏阴性菌。依照这个思路，他们分别设计了几个实验。首先是针对TLR4，研究人员选择了两种TLR4拮抗剂——TAK⑵42和LPS-RS，虽然它们起效的机制不同，但是二者都获得了不错的“成绩”：TAK⑵42消除CCM小鼠脑内约80%的畸形血管团，LPS-RS则更胜1筹，消除90%！
接下来，他们针对肠道微生物进行了1个“代际医治研究”，用同1对儿亲本小鼠交配两次，得到两群后代，其中1群在每代的时候都给予小鼠妈妈广谱抗生素医治，直到第10代的时候1起检测CCM的发展情况。意料当中的，没有接受医治的小鼠仍然发展成了严重的CCM，而医治组小鼠脑内的畸形血管则相对减少了96%！
研究人员最后指出，虽然可以开发靶向TLR4的药物，但是他们还是建议其他研究人员重点关注肠道微生物医治这条路，由于如果能够通过靶向肠道微生物与宿主之间的联系以医治此类毕生疾病实在是让人感到非常激动。固然，用在小鼠身上的“简单粗鲁”的抗生素疗法是必将要改进的，对CCM患者来讲，这将会是1个非常好的消息
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