基于QbD的分析方法验证

如图1.1所示，依照方法生命周期管理，采取QbD进行分析方法验证与采取QbD进行工艺验证类似，指的是：在从方法设计阶段开始的全部方法生命周期内，对数据和知识进行收集并评价，建立科学根据，表明该方法可延续提高质量分析数据。该途径也分为3个阶段：方法设计（第I阶段）、方法确认（第2阶段）和延续方法确证（第3阶段）。

图1.1 QbD分类

验证分为3个阶段：（1）表示第1阶段；（2）表示第2阶段；（3）表示第3阶段：

（1）方法设计（第1阶段）

方法设计阶段，首先要在理解QTPP和产品CQA和进程控制要求的基础上肯定分析目标概况（ATP）和方法关键性能特性（ATP是方法生命周期所有阶段的焦点）。为建立ATP，有必要肯定可唆使方法性能的所有特性，如准确度和精密度等，以确保该丈量能产生合适于目的的数据。1旦辨认了这些方法性能特性，特别是辨认了方法关键性能特性，则接下来便可定义这些特性的目标标准。选择目标标准唯1的1个关键因素是整体工艺能力。拟定的质量标准限度、预期物料属性和工艺参数平均值与变异值等方面的知识有助于设定成心义的目标标准。

1旦定义了ATP和方法关键性能特性，便可进行方法开发和理解方面的活动。首先，选择能满足ATP要求的适合分析技术和方法条件进行方法开发（可开发1种新方法或变更1种现有方法，也可直接采取已有方法）。这些分析技术和方法1般包括分析方法原理，仪器及其参数，试剂供试品溶液和对比品溶液等的制备，丈量进程，计算公式及范围限度要求等。然后，基于先前知识和风险评估，进行适合的实验研究（必要时采取DOE），以理解需控制的材料属性和方法参数及其与方法性能特性之间的关系，1确保该方法耐用和稳健。最后，开发和定义1系列预期能满足ATP的方法条件和控制措施，以建立方法控制策略。其进程与工艺设计10分类似。

（2）方法确认（第2阶段）

与工艺肯定的定义类似，方法确认就是收集并评价来自于方法验证阶段的数据和知识，建立科学根据来表明该方法可始终如1地提供高质量的分析数据。

只有经过确认的方法才能用于物料和产品的检验，也才能可靠地用于产品的内在质量控制和进程分析等。

同1方法用于不同检验项目时，肯定内容可能有所不同。例如，采取HPLC进行鉴别和杂质定量检查，在方法确认时要求可以不同。前者可以重点要求确认专属性，后者则可以重点要求确认专属性、准确度、精密度。

作为方法确认活动的1部份而进行的研究需符合ATP定义的特定预期用处。该确认活动可能触及证明该方法在其使用的预期分析物浓度范围内具有足够的准确度和精密度。

此阶段的关键是在方法设计阶段已肯定1系列方法控制策略的基础上，确认该方法可在平常环境中如ATP所需求的那样进行操作，不管该方法是用于研发回是产业化质控。因此，此阶段触及证明定义的条件（包括规定的供试品和对比品重复水平及改正方法）能在常规操作时产生满足ATP所定义的诸如精密度和准确度等所要求的数据。这可能触及重复丈量1系列相同的样品以确认方法的精密度是不是适合，并通过将分析结果与已知质量的产品进行比较，以证明任何潜伏的干扰不会引入不可接受的偏差。

（3）延续方法确证（第3阶段）

延续方法确证的主要目的是药延续确保建立的分析方法在平常使用中能保持在受控状态，包括在方法常规利用中的延续方法性能和相干便更后的方法性能确证。

延续方法确证性能监测指的是：延续安排收集与分析来自于重复样品的与方法性能特性相干的数据，包括对系统适用性测试数据进行趋势分析、对稳定性研究数据进行评估和对样品平常检测数据的趋势分析等。1旦在常规环境中操作，则应密切关注任何由该方法产生的超标（OOS）或超趋势（OOT）结果。理想状态下，通过使用方法生命周期管理的QbD途径，实验室应较少遇到与OOS相干的分析数据。1旦遇到OOS数据，应肯定或排除其根本缘由。延续方法性能监测还用于控制方法调剂（即在方法设计空间内改变）。

进行方法性能确证是为了确认分析方法在设计空间外的变更对方法性能特性无不良影响。这些确证活动需要通过风险评估来进行，以满足ATP要求。这些活动的可能范围从评估方法变更后的操作能延续满足系统适用性要求，至进行对照研究以证明变更对方法精密度或准确度无不良影响。其目的是提供信心，即变更后的方法所产生的结果仍不符合ATP所定义的目标标准。方法生命周期中可能产生的变更及可能采取的措施如图：

方法确认后，可能触及在新场所操作而被转移到另外一个实验室。为保证接受方可准确可靠地利用该方法，并确保分析结果的连续性和完全性，需依照QbD要求进行适合的方法安装和方法性能确证。方法安装活动的程度基于风险评估。

（4）与传统途径的比较

传统的分析方法验证与传统的工艺验证存在的问题具有类似性。传统的分析方法验证通常由参与方法开发的研发人员完成，方法验证常被认为是1次性事件，基于1般的方法特性和标准，以检查框的方式而不是以其目的来进行验证，验证进程更侧重于产生可接受法规的验证文件，而不能侧重于确保方法在平常使用中能得到较好履行，常常致使分析结果的准确性和可靠性较差。

方法验证后，可能被转移至另外1个实验室。传统的分析方法验证较少斟酌常规方法操作环境，缺少有效收集和转移方法研发人员隐性知识的进程，结果可能致使方法不能如接受方预期的那样操作。然后要花费很大的精力来辨认引发方法性能问题的各种变量，并反复进行。方法转移活动通常作为1次性进程进行，存在的风险是该活动更侧重于产生方法转移报告，而不是侧重于确保接受方准确和可靠地使用该方法，并保证分析结果的连续性和完全性。

基于为预期方法用处而定义的特定ATP，方法验证的QbD途径可更灵活地进行所有验证活动，这将淘汰以检查框方式创建验证稳健的没必要要和无价值的工作模式。由于QbD途径能被分析方法的所用用户所采用，所以，该途径也能提供行业术语标准化的可能性，并创建1种相互调和的方法验证途径。QbD途径将术语与工艺验证的术语相1致，支持生命周期管理，删除现有的模糊不清的术语，并阐明方法验证进程的每一个部份所要到达的要求。

以有关物资研究方法为例，传统的途径是1种被动思惟模式，从杂质分析结果动身，仅从建立的某种检测方法所检出的有关物资中归属其来源情况，而未充分分析与肯定可能存在的潜伏杂质情况，建立的分析方法不能全面检出这些杂质，故易出现杂质漏检，难以全面掌握产品的杂质谱（impurity profile）。而基于杂质谱分析的QbD途径是1种“以源为始”的主动控制模式，从杂质来源入手，从制备工艺、化学结构和产品组成等的分析动身，评估和预测产品中可能存在的及潜伏的副产物、中间体、降解产物和试剂、催化剂残留等杂质情况，辅以适当的强迫降解和对比物资加入等手段，考察已建立的分析方法能否将它们逐1检出，并进行相应方法验证。

分析方法验证的QbD途径与传统途径的比较

（5）结语

采取QbD进行分析方法验证的设计、确认和延续确证是药品有效、安全和质量可控的充分保证。要用于基于科学知识与风险评估的QbD理念，进行分析方法确认的设计和确认，以保证分析方法的科学性、准确性和可行性，进而通过分析方法的延续确证，始终如1地提供高质量的分析数据，以有效控制药品的内在质量，下降药品安全风险。

采取方法生命周期管理的QbD途径，对制药工业的分析人员来讲，具有重要意义。制药行业和监管机构均需改进ICH Q2（分析方法验证：正文和方法学）的方式。理想情况下，随着越来越多地采取分析方法验证的QbD，将增进ICH Q2的修订，以与ICH Q8-Q11提出的产品和工艺生命周期管理的概念相1致，并切实提高分析方法的可靠性和增进分析方法的延续改进。

（6）关键名词

1、分析目标概况

分析目标概况（ATP）：指点方法验证进程的预期分析利用所要求的所有性能标准组合。ATP定义必须丈量的方法性能特性（如精密度）和该丈量所要到达的水平（如精密度的目标标准）。ATP要求是1般性要求，主要联系预期目的，而非联系1种特定方法。任何符合ATP的方法都被认为是适合的。

2、方法验证

方法验证，即分析方法验证（ytical method validation）：在其使用的全部生命周期内，进行必要的收集活动，以证明方法能满足其ATP。方法验证包括方法设计、方法确认和延续方法确证3个阶段。

3、方法设计

方法设计（method design）：进行收集活动，以定义方法的预期目的，选择适合技术，并辨认出需进行控制的关键变量，以保证方法耐用与稳健。方法设计包括方法开发和方法理解。

4、方法开发

方法开发（method development）：进行收集活动，以选择能符合ATP要求的适合分析技术和方法条件。

5、方法理解

方法理解（method understanding）：从进行的收集活动中取得知识，以理解材料属性和方法参数与方法特性之间的关系。

6、方法确认

方法确认（method qualification）：对方法设计阶段的数据和知识进行收集和或取得必要的实验结果，以证明该方法可满足其ATP。

7、延续方法验证

延续方法验证（continued method verification）：为延续保证方法在常规使用中处于受控状态而进行的活动，包括方法常规使用中进行的延续方法性能监测和相干变更后的方法性能确证。

QbD方法目前主要用于工艺验证和分析方法验证两方面，均需经历生命周期管理“3阶段”的设计、确认和延续确证。实践证明，它是1种科学知识与风险评估有机结合的现代方法。特别强调始与终的辩证统1，期望通过最初的设计，确保终究的质量。

在生产工艺和分析方法这两大领域的具体利用中，传统方法与QbD方法其实不对峙，后者在前者基础上发展起来的。很多情况下，在工艺验证和分析方法验证进程中，传统方法和QbD方法可结合使用。

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