多发性骨髓瘤小分子药物调研报告

作者丨小宝象

疾病概况

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，一种进行性的肿瘤性疾病，多发性骨髓瘤(MM)是第二种最常见的血液癌症，无法治愈且复发率很高，其特征为骨髓浆细胞和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG、IgA、IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。多发性骨髓瘤最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。

临床常见表象有：

1. 骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。

2. 免疫力下降：反复细菌性肺炎和/或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。

3. 贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。

4. 高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。

5. 肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。

6. 高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。

7. 其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。

MM发病率估计为2～3/10万，**比例为1.6：1，大多数患者年龄>40岁。

MM的病因不明：在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒，这提示两者存在一定的联系。该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物。人类IL-6可促进骨髓瘤生长，同时刺激骨的重吸收。此种特殊的细胞来源尚不明了。通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来。

MM一旦确诊，应按临床理化、细胞遗传学和GEP结果进行危险分成，并制定个体治疗方案。目前普遍认为对于<65岁的患者应先给予短程强化诱导(3D联合诱导)，然后给予大剂量的马法兰后实施自体造血干细胞移植巩固，最后根据危险程度进行维持治疗；对于>65岁的患者要先进行长疗程的诱导化疗再根据危险程度进行维持治疗。

治疗MM的传统方案有MP(马兰法、强的松)方案、M2方案(马兰法、强的松、长春新碱、阿霉素和地塞米松)、VAD(长春新碱、阿霉素和地塞米松)方案等。临床研究表明：传统的标准方案MP和VAD并不能延长患者的总体生存率，仅在大剂量化疗联合干细胞移植才能改善MM患者的完全缓解率、无事件生存时间及总体生存时间，而老年患者及不能耐受移植术的患者则迫切需要更多更有效的治疗方案。

治疗药物

目前国际公认一、二、三线的MM治疗方案为免疫抑制剂(度胺类)或蛋白酶体抑制剂(佐咪类)+地塞米松的联合治疗方案以及3D联合治疗方案。目前已获FDA批准的多发性骨髓瘤治疗药物具体包括：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib和Panobinostat。

1、免疫调节剂

沙利度胺

老药新用的经典案例，1998年FDA被批准合用美法仑和泼尼松治疗无前治疗史之多发性骨髓瘤患者，商品名Thalomid，2013、2014年销售额为2.4亿美金和2.2亿美金，胶囊或片剂，口服给药，具有50mg，100mg，150mg和200mg四种规格，国内目前有10家企业23个规格的沙利度胺产品。

来那度胺

来那度胺是美国Celgene开发的新一代抗肿瘤药，其有效成分是来那度胺(lenalidomide)，主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic syndrome，MDS)。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是可以有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS)唯一的药物，临床结果发现64％的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。商品名Revlimid，2013及2004年销售额分别为42亿美元及49亿美元，来那度胺化合物专利期至2017年，目前国内有99种规格的来那度胺注册申报。

泊马度胺

泊马度胺于2013年先后被FDA以及欧盟批准用联合低剂量地塞米松治疗复发性或不应性的多发性骨髓瘤患者，泊马度胺的抑制活性在此3个药物中最强(4mg相当于来那度胺25mg和沙利度胺800mg)，故有利于克服已对其它口服免疫调节剂耐药的肿瘤细胞的耐药性，并可以更低剂量用药以减少此类药物的副反应、特别是周围神经病和骨髓抑制。商品名Pomalyst & Imovid，2013及2014年销售额分别为3亿美元和6.8亿美元，泊马度胺化合物专利期至2018年，目前国内没有上市，有21家企业的55个规格的产品处于申报阶段。

2、蛋白酶体抑制剂

硼替佐米

硼替佐米，商品名万珂(Velcade)由武田公司与强生联合研发。2003年批准上市，是第一个上市的蛋白酶体抑制剂，也是P53-泛素-蛋白酶体系统可用于抗肿瘤治疗的临床概念证明。Velcade作为唯一一种已被证明能够延缓新诊或复发性多发性骨髓瘤(MM)患者总生存期的药物，在多发性骨髓瘤的临床治疗中发挥了重要作用。2013、2014年度万珂的销售金额分别达到26亿美元和28亿美元。制剂为注射剂1mg或3.5mg规格，目前国内已上市，化合物专利期至2017年并有82个不同规格的硼替佐米处于临床申报阶段。

卡非佐米

卡非佐米，商品名Kyprolis，由安进公司研发，FDA于2012年基于缓解率数据加速批准Kyprolis用于既往接受至少2种方案治疗失败的多发性骨髓瘤(MM)患者，包括硼替佐米(Bortezomib)及一种免疫调节剂(IMiD)，2015年FDA批准卡非佐米联合来那度胺及地塞米松的组合疗法(KRd)用于既往已接受1-3线治疗的复发性多发性骨髓瘤(RMM)患者，该批准使得卡非佐米由MM的三线治疗药物上升至二线治疗药物，更为重要的是安进今年初进一步公布了更多的临床数据，支持Kyprolis用于二线和一线治疗。Kyprolis在首个头对头III期ENDEAVOR研究中，一举击败多发性骨髓瘤(MM)临床首选药物——武田的万珂(Velcade)。该研究在既往接受过至少一种但不超过3种方案治疗失败的MM患者中开展，数据显示，与Velcade联合地塞米松相比，Kyprolis联合地塞米松将病情恶化显著推迟一倍时间(中位PFS：18.7个月 vs 9.4个月)。目前总生存期(OS)数据尚未成熟。而总缓解率(ORR)及神经病变事件等次要终点方面，Kyprolis也表现出相对于Velcade的优越性。另一个头对头III期研究在新诊MM患者中开展，研究数据预计在2016年获得。卡非佐米为注射剂60mg规格，2013及2014年的销量分别为2.6亿美元以及3.3亿美元。化合物专利期至2025年，除进口外目前国内共有6家公司作为3.1类新药进行审批中。

Ixazomib

Ixazomib由武田公司研发，商品名Ninlaro。 2015年11月Ninlaro (Ixazomib)获FDA批准，联合来那度胺及地塞米松，用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤(MM)患者。此前FDA已授予Ixazomib优先审查资格和孤儿药地位。Ninlaro的获批是基于一项随机双盲临床研究，该研究涉及722例复发性多发性骨髓瘤患者，数据显示，与安慰剂+来那度胺+地塞米松联合治疗组相比，Ninlaro+来那度胺+地塞米松联合治疗组无进展生存期(PFS：20.6个月 vs 14.7个月)显著延长。Ixazomib为前药并且是第一个口服给药的蛋白酶体抑制剂。胶囊剂有2.3mg、3mg以及4mg三种规格，化合物专利期至2029年，目前仅有原研进口尚在审批中。

小结

对多发性骨髓瘤市场中上市的三个蛋白酶体抑制剂比较发现：由于武田制药硼替佐米进入市场最早，医生熟悉程度高，因此在不断增长的多发性骨髓瘤市场中仍将保持有利的市场竞争地位，但出现多种新药参与一线治疗用药竞争。此外，硼替佐米在美国市场的专利将于2017年5月到期，将对该产品分类前景带来实质性改变，武田制药正力争Ixazomib批准及潜在的差异化口服给药来维持其在市场上的优势地位。

基于VISTA III期临床试验结果，批准硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤一线用药，该试验对Ixazomib联合美法仑和泼尼松给药进行评估。硼替佐米组中35%患者实现完全缓解。5年随访数据显示，中位总生存期为56.4个月。

2015年2月来那度胺和地塞米松联合给药被批准用于治疗所有类型多发性骨髓瘤一线用药。该批准基于多项III期临床研究结果，其中包括MM-020试验，该试验中评估的不适用移植患者的PFS和总存活期分别为25.5个月和58.9个月。

此外，Amgen公司的卡非佐米自2012年作为多发性骨髓瘤三线用药在美国上市后表现突出。最近证据显示卡非佐米对PFS的改善是硼替佐米的2倍，对后者造成的竞争值得市场关注。此外，Amgen计划2016年争取扩大美国标签适应症，以包括多发性骨髓瘤一线用药。

如果Ixazomib与这三种竞争药物相比表现出显著改善，包括低周围神经病变发生率和高肿瘤/血液比，则预计将有着良好的市场前景。对硼替佐米耐受的MM患者也可转而服用该药物。Ixazomib的主要竞争点在于其口服低剂量给药模式，长期给药可最大程度维持患者生活质量。

据分析师当前共识，对Ixazomib的预计销量从2016年2.04亿美元增加到2020年17亿美元。硼替佐米当前全球销量为30.7亿美元，其估计值从2020年20亿美元降低到12.5亿美元。武田制药将进一步从临床疗效和用药方便程度入手，深化对Ixazomib的接受程度，扩展其在其他类型骨髓瘤市场上的地位。此外，Ixazomib还将应对卡非佐米的竞争，以及2017年5月硼替佐米美国专利过期后同类药物进入市场可能对其增长带来的限制。

3、组氨酸去乙酰化酶抑制剂

Panobinostat

Panobinostat Lactate，商品名Farydak，由诺华公司研发。FDA2015年2月批准Farydak联合Velcade (Bortezomib，硼替佐米)和地塞米松(Dexamethasone)用于既往接受至少2种治疗方案(包括Velcade和一种免疫调节(IMiD)药物)治疗失败的多发性骨髓瘤(myltiple myeloma，MM)患者群体。FDA批准Farydak时附带有一项风险评估及减灾策略(REMS)，用于宣传和教育医疗卫生专业人员了解可能与Farydak治疗相关的风险。此次批准，也标志着Faryda成为用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的首个组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，该药的表观遗传学活性，可能有助于恢复多发性骨髓瘤细胞的功能。

Farydak (Panobinostat)是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，具有一种新的作用机制，通过阻断组蛋白脱乙酰酶(HDAC)发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。

全球III期临床研究(PANORAMA-1)中一项预定义亚组分析(n=193)的疗效和安全性数据。数据显示，在既往接受硼替佐米和一种免疫调节(IMiD)药物治疗的多发性骨髓瘤(MM)群体中，联合标准治疗方案(硼替佐米+地塞米松)治疗时，与安慰剂(PFS=5.8个月，n=99)相比，Farydak延长了中位无进展生存期(PFS=10.6个月，n=94)。此外，Farydak治疗组有59%的患者在治疗后肿瘤缩小或消失，而安慰剂组数据为41%。

Farydak为胶囊剂，有10mg、15mg和20mg三种规格，化合物专利期至2027年，目前国内除原研进口外无公司申报。

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