抗CD47抗体有望治疗5种恶性儿童脑癌

图片来自S. Gholamin et al., Science Translational Medicine (2017)。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员临床前试验中发现在接受儿童脑癌细胞移植的模式小鼠体内，一种导致巨噬细胞吞噬和吃掉肿瘤细胞同时不伤害健康脑细胞的抗体能够安全地和有效地治疗5种儿童脑癌类型。相关研究结果发表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors”。

这种研究的免疫疗法由抗CD47抗体组成。这些抗体靶向癌细胞中的称作CD47 的“不要吃我”信号。这些抗CD47抗体是由斯坦福大学开发的，已正在针对患有非中枢神经系统肿瘤的成年人的早期临床试验中接受测试。但是在此之前，它们从没有针对儿童脑瘤开展过临床试验。

这项新研究让抗CD47抗体抵抗在实验室中培养的和移植到小鼠体内的人癌细胞。这些测试靶向5种儿童脑瘤：3型髓母细胞瘤（Group 3 medulloblastoma）、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor）、原始神经外胚层瘤（primitive neuroectodermal tumor）、儿童胶质母细胞瘤（pediatric glioblastoma）和扩散型内因性脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma）。

论文共同通信作者、斯坦福大学医学院神经外科助理教授Samuel Cheshier博士说，“对很多儿童脑瘤而言，没有治疗它们的方法。确诊等同于死刑。”

非常非常有效的肿瘤杀伤性

很多儿童脑瘤是不能动手术的。一些儿童脑瘤也缺乏有效的化疗药物，或者所需的放疗和化疗对发育中的大脑如此有毒以至于它们导致破坏性的长期副作用。不同于现存药物的毒性记录的是，Cheshier团队开展的这些临床前试验结果表明抗CD47抗体特异性地靶向脑癌细胞，同时让健康的脑细胞不受伤害。

Cheshier说，“我们的发现的最为激动人心的部分是不论我们测试哪种脑瘤，这种疗法在模式小鼠体内表现得非常好。”他说，在接受正常人脑细胞和人脑癌细胞移植的小鼠体内，“它们对正常的人脑细胞没有毒性，但是具有非常非常有效的肿瘤杀伤性。”

他补充道，考虑到这项新研究取得的令人鼓舞的结果和正在成年人体内开展的抗CD47抗体研究，这些抗体有望在一到两年内在儿童脑癌患者当中开展临床试验。

这些抗CD47抗体有助免疫系统检测癌细胞和健康细胞之间存在的重要差异：癌细胞制造“吃我”信号分子，并把这些分子展示在它们的细胞表面上，但是健康细胞则不会这样。然而，癌细胞通过产生大量的CD47将这些“吃我”信号隐藏掉。CD47是一种“不要吃我”蛋白分子，在健康细胞和恶性肿瘤细胞表面上发现到。当CD47被抗体阻断时，称作巨噬细胞的免疫细胞能够检测到这些癌细胞表面上的“吃我”信号。巨噬细胞随后选择性地靶向、吞噬和摧毁这些癌细胞，同时不会伤害健康细胞，这是因为正常的细胞缺乏这些“吃我”信号。

研究亮点

Cheshier团队利用不同体外培养的肿瘤细胞和健康细胞和接受人脑癌细胞移植的多种模式小鼠开展一系列实验。他们的实验亮点包括：

（1）该团队证实所有接受测试的多种儿童脑癌都表达CD47“不要吃我”信号和一种称为CRT的“吃我”信号；

（2）在培养皿中，接受抗CD47抗体处理的3型髓母细胞瘤细胞被巨噬细胞吞噬和吃掉，但是健康的脑细胞并未受到伤害；

（3）在具有部分功能性免疫系统的且已接受这5种儿童脑瘤中任何一种肿瘤移植的小鼠体内，接受抗CD47抗体治疗的小鼠显著地降低这些肿瘤的存在；

（4）在小鼠体内，在注射到腹膜间隙中后，这些抗体大量地跨过血脑屏障。这是一项重要的发现，这是因为一些其他的免疫药物不能够跨过这道屏障。在接受3型髓母细胞瘤移植的小鼠体内，如果将抗CD47抗体注射到腹膜间隙中，它会更加有效地治疗着原发性肿瘤，但是如果直接将它注射到脑脊髓液中，它会更好地治疗转移性肿瘤；

（5）将健康的人神经前体细胞与抗CD47抗体混合在一起就这些细胞的活力和增殖能力而言，并不给它们带来伤害，这提示着这些抗体不会干扰大脑发育。在具有完全功能性免疫系统的且已接受高分级胶质瘤细胞系移植的小鼠体内，抗CD47抗体显著地延长这些小鼠的存活：从未接受治疗的小鼠平均存活21天增加到接受低剂量抗CD47抗体治疗的小鼠平均存活32天，接受高剂量抗CD47抗体治疗的小鼠平均存活38天；

（6）在接受抗CD47抗体治疗的小鼠体内，它们的大脑在治疗后接受研究，结果表明巨噬细胞在这些肿瘤部位上聚集。进一步的测试表明巨噬细胞位于这些肿瘤内部。

这些研究人员注意到，这些抗CD47抗体并不完全清除所有的肿瘤，这提示着这些抗体可能并不能够完全穿入大块肿瘤中。

Cheshier说，为让这些抗体的疗效最大化，它们可能需要与其他的癌症药物组合使用，而且研究人员计划进一步研究这种想法。他说，在未来，病人可能接受免疫药物和更低剂量标准癌症药物的组合治疗，并且补充道，“问题在于：我们能够明智地将免疫药物和让癌症治疗更加高效和毒性更低的其他方法组合使用吗？”

Cheshier注意到，抗CD47抗体可能也比其他的免疫药物具有一种优势：它们激活巨噬细胞，让它们完全地吞噬和吃掉癌细胞。他说，“在很多免疫药物中，你靶向的细胞发生死亡和溅出它们的内含物，这能够导致失去调节的免疫反应。尽管仍然需要接受测试，抗CD47抗体可能产生更少的副作用。”

原始出处：Sharareh Gholamin, Siddhartha S. Mitra, Abdullah H. Feroze et al. Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine, 15 Mar 2017, 9(381), doi:10.1126/scitranslmed.aaf2968

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