华山一条路？罗氏重启gantenerumab晚期临床

【新闻事件】

最近罗氏宣布今年将开始两个粉状蛋白抗体gantenerumab的三期临床，将招募早期和无症状高危AD病人，这是现在业界比较公认最有可能看到疗效的人群。Gantenerumab两年前曾失败一个针对早期AD病人的三期临床并一度搁浅这个药物，去年百健的类似药物aducanumab在一个一期临床显示较好疗效后罗氏对gantenerumab态度有所改变。但这种复杂疾病的早期临床结果如同热身赛，对真正比赛的预测没有太大指导意义。

【药源解析】

粉状蛋白有比较可信的人体基因学基础，但是现在所有的清除粉状蛋白或抑制其合成的药物无一例外在晚期临床失败。去年礼来的solanezumab的Exp3失败令不仅礼来、甚至其它参与者欲哭无泪，而今年默沙东BACE抑制剂verubecestat的失败则令这个策略几乎到了山穷水尽的境地。但是AD是现在最大的未满足医疗需求，而除了粉状蛋白其它靶点更不成熟。制药工业不惜一切代价攻克粉状蛋白也实在是无奈之举。

从基因学数据看粉状蛋白和AD确实存在因果关系而不仅是相关关系，所以制药工业的任务是找到合适的人群和切入点，但这说起来容易做起来难。把目标病人缩小到粉状蛋白异常的早期病人已经烧了上百亿美元。这些抗体清除不同状态的粉状蛋白（可溶性单体、寡聚粉状蛋白、沉淀粉状蛋白等），所以清除这些不同类型粉状蛋白的抗体都得试一遍。有个说法药物发现阶段的关键是找到合适靶点，而开发阶段则是找到合适剂量。Gantenerumab上次失败没有达到最高治疗剂量，这次准备把剂量提高4-5倍。如果这个剂量能够耐受成功可能性会提高。

粉状蛋白虽然很可能是一个AD治疗的关键，但从实战角度看却可能是一个错误的靶点，因为找到合适的治疗时机和合适的人群需要过多的晚期临床试验。这类临床试验非常昂贵，所以即使最后找到合适剂量、人群、和介入时间，其价格也可能超出现在社会的承受能力。BACE抑制剂/粉状蛋白抗体组合理论上最有可能显示疗效，因为前者切断粉状蛋白合成，后者清除已经存在的粉状蛋白。但如果BACEi和粉状蛋白抗体没有任何疗效，这个试验是否有机会实现现在还不好说，即使要做用哪个抗体与哪个BACEi组合也不是一目了然。但是如果AD和一型糖尿病除了胰岛素别无选择一样是华山一条路，那么即使是刀山火海制药工业也得硬着头皮闯过去。

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