从奥希替尼的医学策略看TKI市场之风云变幻

早晨被窗外小鸟悠扬的歌声唤醒，原来是沪上青年才俊@懒道人 先生正在深情地给谦总《我不担心奥希替尼上市后的业绩，我担心的是……》的大作点赞。拜读完谦总的新作，仿佛一道缤纷的彩焰闪耀在吾等的上空，照亮了我们的眼睛。奥希替尼被CFDA批准火速上市，被行业惊呼为重磅巨献。在谦总雄文的基础上，俺从另一个角度来谈谈非小细胞肺癌（NSCLC）TKI药物市场未来之风云变幻。

普遍认为，奥希替尼是用于EGFR突变NSCLC患者疾病进展后出现T790M突变的患者（这次说明书批准的适应症也是如此），AZ手握这个神器与易瑞沙联手收割驱动基因主导的NSCLC市场，拿谦总的话说，奥希替尼将走高端路线，重点拿下三甲前几十家医院，易瑞沙下沉基层。

其实AZ的雄心可能更加高昂，早在去年年底，我在西南，西北多家综合性三级医院的长廊里就多次看到A家T790M突变及用药路径的POP, 且奥希替尼早已虎视眈眈EGFR突变的NSCLC一线治疗。大家知道，EGFR突变NSCLC患者目前标准治疗方案是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三兄弟的天下。奥希替尼做了一个令人惊叹的市场大局，它要统揽NSCLC EGFR敏感突变的多线治疗。

有研究说，在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中，EGFR T790M突变率达40%，且治疗后的肿瘤异质性更明显，后续治疗更加棘手。因此，奥希替尼是否可以用于一线治疗值得去积极探索。随后开展的奥希替尼(80 mg/d或160 mg/d)一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期扩大队列的研究中，随访16.6个月，DCR为98%，ORR为77%，中位PFS达19.3个月。尤其是5例初始携带T790M突变的患者，最佳疗效均达到 PR，DCR达到12.2～20.7个月。在不良反应方面，AE导致的减量事件在80 mg组和160 mg组分别为10%(3/30)和47%(14/30)。3度及以上不良反应温和，主要有腹泻、口腔炎、甲沟炎和恶心。该研究表明，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变和T790M突变NSCLC患者安全有效。

不光如此，奥希替尼又大胆启动了NCT02296125研究，该研究选择初治局部进展或转移的NSCLC(腺癌)，且存在二种常见的EGFR敏感突变（19号外显子缺失，21号外显子L858R点突变）。以上患者经评估适合使用吉非替尼或厄洛替尼作为一线治疗。研究设计为奥希替尼与吉非替尼或厄洛替尼开展头对头研究，来评估以上治疗方案的疗效与安全性，据说，将在今年晚些时候发布研究数据。

NCT02296125如是阳性结果，将迎来NSCLC 上空巨大惊雷，TKI家族将面临重新洗牌。而且更加让人不可思议的是，对于T790M野生型的患者，奥希替尼也看到了比较意外的疗效，如此说来，奥希替尼不就摇身变成了TKI里广谱“抗生素”了？ 基于前期一线治疗的结果，本人对NCT02296125研究充满信心。

因此，奥希替尼在后续竞争产品没有上市之前，就是TKI家族绝无仅有的大土豪。NSCLC一线治疗阶段EGFR敏感突变的患者（当然以经济发达地区三甲医院为主）、一线治疗后T790M突变的患者以T790M野生型的患者均被奥希替尼一并打包“回营”，都成了A家的菜。

由于一线治疗耐药后近60%的患者出现T790M敏感突变，所以刚刚被批准的二线TKI将哭晕在厕所，致命的是，二代TKI耐药时间非常短，副作用较大，临床上或难以施展拳脚。除非这家MNC像国内公司一样，斗胆去做大面积超适应症推广。

关于一代TKI三兄弟，埃克替尼绝非像有文章说，“麻烦来了”。刚刚进入全国医保目录，一代TKI还将出现相对比较乐观的市场活跃期。且近阶段奥希替尼还限用于一代TKI耐药出现T790M耐药的二线治疗，即使NCT02296125试验是阳性结果，它被批准用于一线治疗还需要很长一段时间。

埃克替尼主要的竞争对手是齐鲁，二家今后拼的是地面销售人员的渗透能力，重要的因素是客户关系。从销售逻辑来看，齐鲁和AZ会影响埃克替尼的市场份额。影响一代市场份额的还有印度的仿制品，它在国内的大小医院出镜率也是非常高的。比较难以预测的，未来几年，后面还有多家国产第一代TKI蜂拥上市，这种中位时间6个月就耐药失效的初级靶向药物，不知道有几家会被拍晕在沙滩上。

奥希替尼的出现，跟在后面明显收益的还有印度的仿制品和一些分子诊断公司。二年前我在地市级医院拜访专家，就看到不少病人在吃印度的AZD9291，预计未来它渗透市场也会更加疯狂。

我不做A家产品Launching后的动作预测，但我觉得销售如同一场战争，应尽快启动与国家的医保支付谈判，第一时间扩大市场覆盖，深耕市场。因为，CO1686和国产研发的AZD9291以及AZD9291耐药后催生的第四代TKI已浩浩荡荡在路上。

TKIs市场之风云变幻，一切皆有可能，让我们拭目以待。

作者：枫叶的脚步

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