ETC1002找到上市捷径，Esperion率先摆脱Fourier阴影

新闻事件

今天开发降脂药企业Esperion宣布FDA已经同意只根据现有LDL数据上市其ACL抑制剂bempedoic acid（ETC1002），而不需要CVOT数据。两年前Esperion曾经宣布FDA不需CVOT即可上市ETC1002，但一个月后又说可能还需要心血管数据，令投资者一头雾水。今天Esperion说有与FDA谈话记录为证，但是并没有说哪个适应症可以仅凭LDL数据上市。不过投资者还是反应积极，Esperion股票上扬74%。

药源解析

这种与FDA的谈话属于企业秘密，而FDA通常不会公开支持或反对这种报道。因为具体记录并没有公布，所以难以判断到底怎么回事。鉴于现在若干降脂效果很好的药物已经专利过期，PCSK9虽然降脂效果远好于ETC1002依然需要CVOT才能用于一般人群，FDA最可能同意家族性高血脂症这样的特殊性适应症。上周五安进PCSK9抗体Repatha的心血管收益低于预期，如同龙卷风令所有住在LDL这个小镇子上的企业损失惨重。今天Esperion几乎翻倍, 但却没能让其它LDL企业强力反弹。可能是投资者本来就没对ETC1002大范围使用寄予太大希望，Esperion原来估值只有5亿美元。

上周五的Fourier试验虽然强化了LDL假说，但也指出了降低LDL对心血管这样复杂疾病治疗的局限。和以前降脂药比，Repatha的心血管收益与降脂能力不成比例。这可能反映虽然LDL本身确实有心血管毒性，但是降脂机理至少在一定程度上对CV结果有影响。以前也有其它机理药物可以显著降低LDL却没有心血管收益的例子，如烟酸和CETP抑制剂。另一个可能是有些早期的小型CVOT试验效果不佳没有发表，所以令荟萃分析预测偏乐观。无论那种情况，ETC1002都面临比repatha更大的挑战。

机理上PCSK9是少有的贵族靶点，人体基因学显示PCSK9从出生就缺失具有非常显著的心脏保护功能。今天有人提出开发PCSK9疫苗重复基因缺失疗效，这个和长寿药物开发一样很不现实。而ETC1002号称是一个前药，被辅酶化后是ACL抑制剂和AMPK激动剂。这两个靶点虽然也有很好的生物学证据，但心脏保护方面证据不如PCSK9。另外ETC1002-CoA的ACL活性很弱，在微摩尔级。而AMPK激动剂更少见，所以这两个靶点是否是真正机理还不好说。

如果以前降脂的心血管收益被高估，Fourier反映的是更真实的LDL/CV关联，ETC1002将面临更大挑战。因为其降脂能力约为Repatha的一半，在他汀不耐受或控制不佳人群的心血管收益将低于10%，患者需要长期使用才能有一定收益。虽然ETC1002是口服药物，使用更方便，生产成本也更低，但临床开发成本和PCSK9抑制剂是一样的。现在心血管疾病虽然仍然是主要健康杀手，但心血管药物销售却不容易。即使Entresto这样的药物也吸收缓慢，所以ETC1002在一般人群的前景是很有限的。

标签：